Τα χαμηλής κακοήθειας γλοιώματα (WHO grade I-II) αποτελούν το 10-20% των πρωτοπαθών όγκων του εγκεφάλου. Η αιτιολογία των χαμηλού βαθμού κακοήθειας γλοιωμάτων είναι ελάχιστα γνωστή. Υπάρχουν πολυάριθμες μελέτες που προσπάθησαν να συνδέσουν ειδικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες με την επακόλουθη ανάπτυξη όγκων εγκεφάλου. Αν και πολλές πιθανές συσχετίσεις έχουν προέλθει από αυτές τις μελέτες, ο μόνος σαφής προδιαθεσικός παράγοντας είναι η προηγούμενη έκθεση σε ιοντίζουσα ακτινοβολία. Άλλοι παράγοντες όπως η κοινωνικοοικονομική κατάσταση, η επαγγελματική έκθεση σε διάφορες ουσίες και η κατανάλωση ορισμένων τύπων τροφίμων (αυτών που περιέχουν μια υψηλή συγκέντρωση των Ν-νιτρωδοενώσεων) δεν έχει αποδειχθεί ότι θα μπορούσαν να συνδέονται με μια αύξηση στην ανάπτυξη των γλοιωμάτων. Ορισμένοι γενετικοί παράγοντες ενοχοποιούνται καθώς υπάρχει αυξημένη επίπτωση γλοιωμάτων σε μια σειρά κληρονομικών ασθενειών όπως είναι η νευροϊνωμάτωση (NF-1 και NF-2), η οζώδης σκλήρυνση, το σύνδρομο Li-Fraumeni και το σύνδρομο Turcot. Η ηλικία στην οποία εμφανίζονται συχνότερα τα grade ΙΙ αστροκυττώματα είναι η τρίτη δεκαετία της ζωής. Η συχνότερη εντόπισή τους αφορά τον μετωπιαίο και κατόπιν τον κροταφικό λοβό του εγκεφάλου. Το πιό κοινό αρχικό σύμπτωμα των αστροκυττωμάτων είναι οι διαφόρων τύπων επιληπτικές κρίσεις. Μια ποικιλία όμως συμπτωμάτων μπορεί να αναπτυχθεί αναλόγως της θέσης και του μεγέθους του όγκου. Οι ενδοκράνιοι όγκοι προκαλούν δυο βασικές κατηγορίες ενοχλημάτων – συμπτωμάτων: α) αυτά τα οποία προέρχονται από αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης (ICP) και β) τα εντοπισμένα συμπτώματα αναλόγως της ανατομικής περιοχής όπου βρίσκεται ο όγκος ή/και της απορρύθμισης των διαφόρων φυσιολογικών/ενδοκρινικών λειτουργιών.
*Κεφαλαλγία: είναι η πιο συχνή εκδήλωση των όγκων αυτών και αποτελεί το χειρότερο σύμπτωμα για τους ασθενείς. Ως προς τον χαρακτήρα οι πονοκέφαλοι για τους οποίους παραπονιούνται οι ασθενείς είναι βύθιοι και μόνιμοι και περιστασιακά μπορεί να γίνουν σφύζοντες. Ο εγκέφαλος δεν είναι ευαίσθητος στην ανίχνευση και αίσθηση του πόνου. Η αίσθηση προέρχεται από την παρουσία αποφρακτικού υδροκεφάλου ή από την προσβολή των μηνίγγων ή κάποιων ενδοκράνιων αγγείων.
*Ναυτία και Έμετοι: Η αυξομείωση της ενδοκράνιας πίεσης έχει καθοριστικό ρόλο ούτως ώστε μετά από ένα κομβικό σημείο μια παραμικρή αύξηση του αναπτυσσόμενου όγκου θα δώσει δυσανάλογα μεγάλη αύξηση στην πίεση με πιθανή ραγδαία επιδείνωση της κλινικής εικόνας του ασθενούς. Τότε είναι που οι ρυθμιστικοί μηχανισμοί της ενδοκράνιας πίεσης – κυρίως ο συνολικός ενδοκράνιος όγκος αίματος και η επιλεκτική μετακίνηση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού- παύουν να είναι λειτουργικοί με αποτέλεσμα να γίνονται εμφανή συμπτώματα όπως ναυτία, έμετοι, οπτικές διαταραχές (διπλωπία και οίδημα οπτικής θηλής).
*Επιληπτικές Κρίσεις: μπορεί να είναι εστιακές ή γενικευμένες. Συνήθως είναι επαναλαμβανόμενες και χαρακτηριστικές στον κάθε ασθενή για τον τρόπο που ξεκινάνε είτε με εικόνα αύρας, είτε με συγκεκριμένο πρότυπο (π.χ. έντονη επιθυμία για ύπνο). Στην μετακριτική φάση μπορεί να προκαλέσουν απώλεια συνείδησης και αφασία εκπομπής ή ημιπάρεση (πάρεση τύπου Todd). Για κάποιον αδιευκρίνιστο λόγο είναι πιο συχνές (65%-95%) σε χαμηλού βαθμού κακοηθείας γλοιώματα και κυρίως στο ολιγοδενδρογλοίωμα, παρά στο γλοιοβλάστωμα. Αναλόγως την εντόπιση του όγκου στον εγκέφαλο, υπάρχουν διαφορετικές πιθανότητες να εμφανιστούν επιληπτικές κρίσεις στο άτομο, αυξημένος είναι ο κίνδυνος για τις εντοπίσεις σε βρεγματικό και κροταφικό λοβό.
*Διαταραχές από την νοητική - γνωσιακή σφαίρα: σε ορισμένες περιπτώσεις αυτό που παρατηρείται- συνήθως από το οικείο περιβάλλον- είναι η αλλαγή στην προσωπικότητα του ασθενούς, ή αλλαγή στο συναίσθημα αλλά ακόμη και προβλήματα μνήμης. Πολλές φορές μπορεί αυτά τα συμπτώματα να μην αξιολογηθούν λόγω της μη ειδικότητας τους.
*Εστιακά συμπτώματα: αναλόγως της περιοχής εντόπισης του όγκου παρουσιάζονται σε διαφορετικό βαθμό ή και μεμονωμένα διάφορες αισθητικές διαταραχές (γραφαισθησία, στερεοαγνωσία κ.α.), γενικευμένη αδυναμία, αφασία εκπομπής ή/και διαταραχές των οπτικών πεδίων από προσβολή κατά μήκος του οπτικού μονοπατιού, από το οπτικό χίασμα μέχρι και τον ινιακό λοβό.
Η θεραπεία των αστροκυττωμάτων περιλαμβάνει την χειρουργική εξαίρεση του όγκου, την ακτινοθεραπεία και την χημειοθεραπεία. Η χειρουργική εξαίρεση του νεοπλάσματος αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο στη θεραπεία των γλοιωμάτων. Πολλές φορές είναι αδύνατη η μακροσκοπικά πλήρης αφαίρεση του όγκου λόγω του ότι μπορεί να διηθεί σημαντικές δομές του εγκεφάλου, και στην προσπάθεια αφαίρεσης να προκληθούν νευρολογικέ βλάβες οι οποίες επηρεάζουν αρνητικά την νευρολογική έκβαση του ασθενούς και την ποιότητα ζωής του. Η χειρουργική θεραπεία έχει διπλό ρόλο στην αντιμετώπιση των ασθενών αυτών: πρώτον ανακουφίζει τον εγκέφαλο από τα πιεστικά φαινόμενα που προκαλεί η μάζα του όγκου και βελτιώνει την νευρολογική εικόνα του ασθενούς και δεύτερον η μακροσκοπικά πλήρης εξαίρεση του όγκου καθιστά αποτελεσματικότερες την ακτινοθεραπεία και τη χημειοθεραπεία. Έχει αποδειχθεί ότι η χειρουργική εξαίρεση επί υγιών ορίων αυξάνει την επιβίωση του ασθενούς. Η ακτινοθεραπεία έχει θέση στην αντιμετώπιση των αστροκυττωμάτων και η αποτελεσματικότητά της αυξάνεται μετά την μακροσκοπικά πλήρη αφαίρεση του όγκου. Η ακτινοθεραπεία μπορεί να είναι στερεοτακτικά εντοπισμένη στην περιοχή του όγκου ή καθολική. Παράλληλα με την ακτινοθεραπεία ή συμπληρωματικά χορηγούνται σήμερα και χημειοθεραπευτικά σκευάσματα, με την
τεμοζολομίδη να αποτελεί επί του παρόντος την χημειοθεραπευτική ουσία επιλογής.
Η αντιμετώπιση των γλοιωμάτων σήμερα γενικά βασίζεται στην ιστοπαθολογική ταξινόμηση και το σύστημα βαθμολόγησης κατά WHO μετά από στερεοτακτική βιοψία ή χειρουργική εκτομή. Σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας τα αστροκυττώματα ταξινομούνται σε τέσσερις βαθμίδες διαφοροποίησης με βάση τα ιστολογικά χαρακτηριστικά: κυτταροβριθεια, κυτταρικός πλειομορφισμός, πυρηνική ατυπία, αριθμός μιτώσεων,
παρουσία νέκρωσης και μικροαγγειακό πολλαπλασιασμό. Έτσι τα grade II αστροκυττώματα ή διάχυτα αστροκυττώματα στα οποία συγκαταλέγονται τα ινώδη αστροκυττώματα, τα πρωτοπλασματικά αστροκυττώματα, και τα γεμιστοκυτταρικά αστροκυττώματα χαρακτηρίζονται από χαμηλή κυτταροβρίθεια και πυρηνική ατυπία ενώ δεν εμφανίζουν τα άλλα χαρακτηριστικά.
Κύριο χαρακτηριστικό των αστροκυττωμάτων είναι η εξέλιξή τους από νεοπλάσματα καλής διαφοροποίησης σε περισσότερο κακοήθης μορφές όπως το αναπλαστικό αστροκύττωμα και το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα με μια διαδικασία που λαμβάνει χώρα σε διάστημα έως και 10 ετών. Η διεργασία αυτή που είναι γνωστή ως tumor progression είναι χαρακτηριστική για τα αστροκυττώματα και οφείλεται στη συσσώρευση όλο και περισσότερων γενετικών βλαβών, που οδηγούν στην απόκτηση κακοήθων χαρακτηριστικών (αποδιαφοροποίηση, αύξηση κυτταρικού πολλαπλασιασμού διηθητική ικανότητα). Ένα επίσης χαρακτηριστικό των αστροκυττωμάτων είναι η ικανότητα τους να διηθούν το γειτονικό φυσιολογικό εγκεφαλικό ιστό γεγονός το οποίο οδηγεί στην διασπορά καρκινικών κυττάρων σε απομακρυσμένες περιοχές από το σημείο δημιουργίας του όγκου. Η διήθηση του φυσιολογικού νευρικού ιστού συμβαίνει διαμέσου συγκεκριμένων ανατομικών δομών. Η πλέον συχνή οδός διήθησης και διασποράς των κυττάρων του όγκου είναι διαμέσου δεματίων λευκής ουσίας (intrafascicular spread) όπως είνα το μεσολόβιο και ο ακτινωτός στέφανος. Ο περιαγγειακός χώρος επίσης αποτελεί συχνή οδό επέκτασης των διηθητικών γλοιωμάτων. Η οδός αυτή είναι σημαντική για την διασπορά του όγκου στον υπαραχνοειδή χώρο διαμέσου του χώρου Virchow – Robin. Η διηθητική ανάπτυξη είναι ιδιαίτερα εμφανής στα κακής διαφοροποίησης νεοπλάσματα χωρίς να απουσιάζει όμως και από τα lowgrade και λόγω αυτού του χαρακτηριστικού τους ονομάζονται διάχυτα αστροκυττώματα (diffuse astrocytomas).
Ο κυριότερος προγνωστικός παράγοντας για την πορεία της νόσου είναι η βαθμίδα ιστολογικής διαφοροποίησης (grade). Η πληροφορία αυτή αποτελεί σημαντικό προγνωστικό στοιχείο και λαμβάνεται σοβαρά υπόψιν στον καθορισμό του θεραπευτικού σχεδιασμού.Ταυτόχρονα, παράγοντες όπως η ηλικία, η νευρολογική κατάσταση, η βαθμολογία στην κλίμακα Karnofsky, η εντόπιση του όγκου και η αναμενόμενη λειτουργική κατάσταση μετά την οποιαδήποτε παρέμβαση, λαμβάνονται σοβαρά υπ’ όψιν. Έτσι, στα υψηλής κακοήθειας γλοιώματα (WHO III και IV) η αντιμετώπιση είναι τυπική και περιλαμβάνει προσπάθεια χειρουργικής εξαίρεσης ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, με την τεμοζολομίδη να αποτελεί επί του παρόντος την χημειοθεραπευτική ουσία επιλογής. Απεναντίας, στα χαμηλής κακοήθειας γλοιώματα (WHO I-II) η αντιμετώπιση είναι πολύ λιγότερο τυπική και ποικίλλει ευρέως από αναμονή /παρακολούθηση έως και άμεση χειρουργική εξαίρεση, επειδή η αργή εξέλιξη, η συνήθως ήπια, τουλάχιστον αρχικά, κλινική εικόνα και οι εκτιμώμενες συνέπειες των θεραπευτικών παρεμβάσεων βαρύνουν αρνητικά στις όποιες αποφάσεις για δραστική αντιμετώπιση.
Τα grade I γλοιώματα (πχ. πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα) συμπεριλαμβάνονται μεν στην κατηγορία των γλοιωμάτων χαμηλής κακοήθειας, επιδεικνύουν όμως ξεχωριστή και συνήθως ευνοϊκή κλινική πορεία, ιδίως εάν είναι δυνατή η ολική χειρουργική τους εξαίρεση.
Τα διάχυτα grade II γλοιώματα είναι όγκοι που αναπτύσσονται αργά μέσω διήθησης του γειτονικού φυσιολογικού εγκεφάλου και εμφανίζουν μία διακριτή τάση να υφίστανται αναπλαστική εξαλλαγή με την πάροδο του χρόνου.
Κατά WHO αναγνωρίζονται 3 υπότυποι των διαχύτων grade II γλοιωμάτων: αστροκύτωμα ΙΙ, ολιγοδενδρογλοίωμα ΙΙ και ολιγοαστροκύτωμα ΙΙ. Ο διαχωρισμός αυτός, ο οποίος στηρίζεται στον συνδυασμό εξέτασης με το οπτικό μικροσκόπιο, μιτωτικών δεικτών (Ki-67/MIB-1), ανοσοϊστοχημικών δεικτών (GFAP) και μοριακής γενετικής ανάλυσης, έχει σαφή προγνωστική και θεραπευτική σημασία. Όμως, στα grade II γλοιώματα, η ακριβής ιστοπαθολογική διάγνωση συνιστά μείζονα πρόκληση για τους νευροπαθολογοανατόμους, επειδή στην πράξη πολλά grade II γλοιώματα δεν εμφανίζουν τα κλασσικά διαφοροδιαγνωστικά ιστολογικά χαρακτηριστικά, ενώ εμφανίζουν πολλά κοινά ιστολογικά στοιχεία.
Σύμφωνα με τις οδηγίες της EFNS (European Federation of Neurological Societies) για την αντιμετώπιση των γλοιωμάτων χαμηλής κακοήθειας (2010), η χειρουργική παρέμβαση είναι απαραίτητη για να εξασφαλισθεί ιστός από την περιοχή της βλάβης προς εξέταση προκειμένου να πιστοποιηθεί ότι πρόκειται για νεοπλασματική και όχι για άλλου είδους βλάβη (π.χ. απομυελινωτική ή φλεγμονώδη εξεργασία) και επίσης να καθορισθεί ο ιστολογικός τύπος, ο βαθμός κακοήθειας και ο μοριακός γενετικός τύπος. Απλή παρακολούθηση ενός "υποτιθεμένου" γλοιώματος χαμηλής κακοήθειας χωρίς ιστολογική επιβεβαίωση δεν συνιστάται καθώς ενέχει τον ουσιώδη κίνδυνο να μην τεθεί ορθή διάγνωση και ο ασθενής να μην λάβει την ενδεδειγμένη θεραπεία.
Σύμφωνα με τις οδηγίες της EFNS η ολική ή σχεδόν ολική εξαίρεση ενός γλοιώματος χαμηλής κακοήθειας σαφώς βελτιώνει τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων, ενώ πιθανώς αυξάνει την συνολική επιβίωση και ελαττώνει την πιθανότητα κακοήθους εξαλλαγής. Είναι προφανές ότι η έκταση αλλά κυρίως η εντόπιση της βλάβης είναι κύριοι καθοριστικοί παράγοντες στην δυνατότητα ολικής εξαίρεσης, παρά το γεγονός ότι νέες τεχνικές, όπως κρανιοτομία με τον ασθενή σε εγρήγορση, χαρτογράφηση περιοχών του εγκεφάλου, διεγχειρητική χρήση υπερηχογραφήματος και διεγχειρητική μαγνητική τομογραφία, χρησιμοποιούνται με αυξανόμενη συχνότητα.
Εξάλλου παρά το ότι η στερεοτακτική βιοψία εξασφαλίζει συνήθως με πολύ χαμηλή νοσηρότητα σε μεγάλο ποσοστό την διάγνωση, αρκετές εργασίες τελευταία έχουν δείξει ότι είναι δυνατόν να οδηγήσει σε εσφαλμένη διάγνωση σε ποσοστό έως 30% των περιπτώσεων και αυτό μπορεί να είναι αναμενόμενο σε ανομοιογενείς ιστολογικά όγκους όπως είναι τα γλοιώματα. Έτσι, η κρανιοτομία με εκτομή της βλάβης και εξασφάλιση άφθονου υλικού για εξέταση, σταδιακά κερδίζει έδαφος σε σχέση με την στερεοτακτική βιοψία, η οποία περιορίζεται στις περιπτώσεις εκείνες που ο κίνδυνος για πρόκληση νευρολογικής βλάβης ή απειλής για την ζωή λόγω μιας κρανιοτομίας είναι υψηλός.
Γενικά, η πρόγνωση είναι καλύτερη στα ολιγοδενδρογλοιώματα ΙΙ σε σχέση με τα αστροκυτώματα ΙΙ, ενώ τα ολιγοαστροκυτώματα εμφανίζουν ενδιάμεση πρόγνωση.
Κακοί προγνωστικοί παράγοντες εκτιμώνται ότι είναι: ηλικία μεγαλύτερη των 40 ετών, νευρολογικό υπόλειμμα στην έναρξη, μέγεθος όγκου μεγαλύτερο από 6 εκατοστά, μη ολιδενδρογλοιακή ιστολογία και διημισφαιρική κατανομή. Επίσης η εντόπιση σε κρίσιμη περιοχή του εγκεφάλου θεωρείται κακός προγνωστικός παράγων. Αντίθετα, ηλικία μικρότερη των 40 ετών, ολιγοδενδρογλοιακός υπότυπος, βαθμολογία στην κλίμακα Karnofsky πάνω από 80 και εκτεταμένη χειρουργική εξαίρεση συνιστούν θετικούς προγνωστικούς παράγοντες. Από την μοριακή γενετική ανάλυση, η απώλεια του 1p (με ή χωρίς ταυτόχρονη απώλεια του 19q) και η μετάλλαξη IDH1 codon 132 θεωρούνται επίσης ευνοϊκοί προγνωστικοί παράγοντες.
Η ακτινοθεραπεία έχει αποδειχθεί σε πολλές μελέτες ότι επιμηκύνει τον χρόνο αναστολής της εξέλιξης και στους τρεις υποτύπους των γλοιωμάτων χαμηλής κακοήθειας και αποτελεί την πρώτη συμπληρωματική θεραπεία, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις με κακούς προγνωστικούς δείκτες όπως μεγάλη ηλικία, μερική ή καθόλου εκτομή, νευρολογική σημειολογία.
Η χημειοθεραπεία μπορεί να αποτελέσει θεραπευτική επιλογή σε περιπτώσεις υποτροπής μετά χειρουργική και ακτινοθεραπευτική αντιμετώπιση ή εξ αρχής σε περιπτώσεις μεγάλων υπολειμματικών όγκων, ιδιαίτερα αν εμφανίζουν 1p/19q απώλεια.
Συμπερασματικά, η χειρουργική παραμένει ο κύριος τρόπος διάγνωσης και αντιμετώπισης των γλοιωμάτων χαμηλής κακοήθειας, με την ακτινοθεραπεία να αποτελεί την κύρια συμπληρωματική θεραπευτική μέθοδο και την χημειοθεραπεία να βρίσκεται υπό συνεχή αξιολόγηση.
