Τα φλεβικά έμφρακτα είναι μία σπάνια και σοβαρή παθολογική οντότητα. Η μη ειδική κλινική εικόνα, ο μεγάλος αριθμός των αιτιολογικών παραγόντων και τα δυσδιάκριτα, σε αρκετές περιπτώσεις, απεικονιστικά ευρήματα δυσχεραίνουν και καθυστερούν τη διάγνωση, με αποτέλεσμα σοβαρές επιπτώσεις στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα αυτών των ασθενών.
H εγκεφαλική φλεβική θρόμβωση (Cerebral Venous Thrombosis-CVT) είναι μία από τις πιο απειλητικές νόσους για τη ζωή των ασθενών. Αποτελεί μια ασυνήθιστη αιτία εγκεφαλικών επεισοδίων σε σχέση με τις πολύ πιο συχνές αρτηριακές παθήσεις και αναφέρεται σε οξεία, υποξεία ή χρόνια απόφραξη του φλεβικού δικτύου στην κρανιακή κοιλότητα, συμπεριλαμβανομένων των φλεβωδών κόλπων της σκληράς μήνιγγας, των φλεβών του εγκεφαλικού φλοιού και των εν τω βάθει φλεβών του εγεκεφαλου. Τα φλεβικά έμφρακτα συνιστούν μόλις το 1% του συνόλου των εγκεφαλικών εμφράκτων. Το γεγονός αυτό σε συνδυασμό με το ευρύ φάσμα των αιτιολογικών παραγόντων και την ποικιλομορφία της κλινικής συμπτωματολογίας αυξάνουν σημαντικά τη σημασία της έγκαιρης διάγνωσης και συνεπώς, στον καθορισμό της πρόγνωσης αυτών των ασθενών. Η γνώση της ανατομίας του φλεβικού συστήματος είναι απαραίτητη για την αξιολόγηση των ασθενών με εγκεφαλική φλεβική θρόμβωση (CVT), δεδομένου ότι τα συμπτώματα που σχετίζονται με την πάθηση σχετίζονται με την περιοχή της θρόμβωσης.
Το φλεβικό σύστημα του εγκεφάλου αποτελείται από τους φλεβώδεις κόλπους και τις εγκεφαλικές φλέβες. Η απουσία βαλβίδων, η αναντιστοιχία αρτηριακών περιοχών άρδευσης και φλεβικών περιοχών παροχέτευσης και η δυνατότητα αμφίδρομης ροής συνιστούν ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του φλεβικού συστήματος του εγκεφάλου. Οι φλεβώδεις κόλποι σχηματίζουν ένα πολύπλοκο δίκτυο φλεβικών καναλιών που παροχετεύει το αίμα από τον εγκέφαλο και τα οστά του θόλου του κρανίου. Διαιρούνται σε δύο ομάδες μία πρόσθια κατώτερη και μία οπίσθια ανώτερη ομάδα. Οι εγκεφαλικές φλέβες διακρίνονται στις επιφανειακές εγκεφαλικές φλέβες, στις εν τω βάθει εγκεφαλικές φλέβες, καθώς και στις φλέβες του στελέχους και του οπίσθιου κρανιακού βόθρου. Η γνώση των περιοχών φλεβικής παροχέτευσης μπορεί να συμβάλλει στη διάγνωση των φλεβικών εμφράκτων, παρά το γεγονός ότι η ανατομική θέση αυτών των δευτεροπαθών παρεγχυματικών βλαβών και η θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων δεν βρίσκονται πάντα σε πλήρη αντιστοιχία, εξαιτίας των πολλών ανατομικών παραλλαγών και του μεγάλου αριθμού των αναστομώσεων.
Φλεβικοί κόλποι της σκληρής µήνιγγας.
Είναι εντοιχισμένοι μέσα στην σκληρή μήνιγγα φλεβαγωγοί που επενδύονται εσωτερικά από ενδοθήλιο και απάγουν το αίμα από τον εγκέφαλο και διακρίνονται στους κόλπους του θόλου και της βάσης του κρανίου.
1. Κόλποι του θόλου. α) Άνω οβελιαίος που πορεύεται κατά μήκος της πρόσφυσης του δρεπάνου του εγκεφάλου, β) Κάτω οβελιαίος βρίσκεται στο ελεύθερο κάτω χείλος του δρεπάνου του εγκεφάλου, γ) Ευθύς είναι αυτός που πορεύεται αντίστοιχα με την πρόσφυση του δρεπάνου του εγκεφάλου στο σκηνίδιο της παρεγκεφαλίδος και εκβάλλει στο ληνό του Ηροφίλου (συμβολή άνω οβελιαίου κόλπου με τον ευθύ, τους δύο εγκάρσιους και τον ινιακό αντίστοιχα με το έσω ινιακό όγκωμα) ενώ δέχεται αίμα από τον κάτω οβελιαίο κόλπο. δ) Βρεγματοσφηνοειδής που πορεύεται κατά μήκος των μικρών πτερύγων του σφηνοειδούς οστού και εκβάλλει στο σηραγγώδη κόλπο.
2. Κόλποι της βάσης. α) Εγκάρσιος που αρχίζει από το ληνό του Ηροφίλου, πορεύεται στην εγκάρσια αύλακα και εκβάλλει στο σιγμοειδή κόλπο, β) Ινιακός που αρχίζει από το ληνό του Ηροφίλου και πορευόμενος στο προσφυόμενο χείλος του δρεπάνου της παρεγκεφαλίδας εκβάλλει στο σιγμοειδή κόλπο, γ) Σιγμοειδής που είναι συνέχεια του εγκαρσίου, πορεύεται την σιγμοειδή αύλακα και εκβάλλει στην έσω σφραγίτιδα αντίστοιχα με το σφραγιτιδικό τρήμα, δ) Κάτω λιθοειδής, ε) Άνω λιθοειδής (συνδέει το σηραγγώδη με το σιγμοειδή κόλπο), στ) Σηραγγώδης είναι διφυής και βρίσκεται στο σύστοιχο πλάγιο του τουρκικού εφιππίου και της υπόφυσης, σχηματίζοντας έτσι γύρω από την υπόφυση ένα φλεβώδη κόλπο. Ο αυλός του διελαύνεται από δοκίδες συνδετικού ιστού που παριστάνουν υπολείµµατα φλεβών. Οι δύο σηραγγώδεις κόλποι αναστοµώνονται µεταξύ τους µε τον οπίσθιο και τον πρόσθιο µεσοσηραγγώδη κόλπο. ∆ιαµέσου του αυλού τους διέρχεται η έσω καρωτίδα και το απαγωγό νεύρο, ενώ στο τοίχωµα του πορεύονται το κοινό κινητικό, το τροχιλιακό, και οι δύο πρώτοι κλάδοι του τριδύµου νεύρου. Αναστοµώνεται µέσω των οφθαλµικών φλεβών µε τις φλέβες του προσώπου και µέσω του πτερυγοειδούς φλεβώδους πλέγµατος µε την περιοχή των µασητήρων µυών της κάτω γνάθου.
Φλέβες του Εγκεφάλου.
Το αίμα του εισρέει από τα τριχοειδή στις φλέβες, φεύγει από τον εγκέφαλο μέσω εξωτερικών και εσωτερικών φλεβών, οι οποίες οδηγούν το αίμα στους μεγάλους κόλπους της σκληρός μήνιγγας. Από εκεί το αίμα επιστρέφει στην καρδιά μέσω των έσω σφαγίτιδων φλεβών, των ανωνύμων και της άνω κοίλης φλέβας. Ένα μικρό μέρος του αίματος απάγεται από τον εγκέφαλο μέσω του φλεβικού πλέγματος του νωτιαίου σωλήνα καθώς και μέσω των αναστομωτικών φλεβών. Αυτές αποτελούν μία φλεβική σύνδεση μεταξύ κόλπων και διπλοϊκών φλεβών προς εκείνες του δέρματος της κεφαλής.
Στον εγκέφαλο διακρίνονται φλέβες, οι οποίες ανεξάρτητα από την πορεία των ομώνυμων αρτηριών, προχωρούν προς τον άνω οβελιαίο κόλπο, και φλέβες, οι οποίες ακολουθούν περίπου την πορεία των ομώνυμων αρτηριών και εκβάλλουν στους βασικούς κόλπους.
Στην πρώτη ομάδα ανήκουν οι ραχιαίες και έσω άνω εγκεφαλικές, καθώς και οι κάτω εγκεφαλικές φλέβες. Στη δεύτερη ομάδα ανήκουν οι πρόσθιες και μέσες εγκεφαλικές καθώς και οι οπίσθιες εγκεφαλικές.
Οι ραχιαίες άνω εγκεφαλικές φλέβες που απάγουν το αίμα από την κυρτότητα των ημισφαιρίων, αναδύονται από τον υπαραχνοειδή χώρο, περίπου 1 εκατοστό προς τα έξω του άνω οβελιαίου κόλπου και περνούν σαν γέφυρες μέσα από τον υποσκληρίδειο χώρο προς τον κόλπο. Οι έσω άνω εγκεφαλικές φλέβες που έρχονται από το άνω χείλος και την έσω επιφάνεια των ημισφαιρίων, φέρονται κατευθείαν στον κόλπο. Η περιοχή εισόδου των φλεβών αυτών αφορίζεται από την περιοχή της ομάδας των πρόσθιων, μέσων και οπίσθιων εγκεφαλικών φλεβών.
Οι κάτω εγκεφαλικές φλέβες, απάγουν το φλεβικό αίμα από τους κροταφικούς λοβούς και τα βασικά έξω τμήματα του ινιακού λοβού και εκβάλλουν εν μέρει στην κάτω αναστομωτική φλέβα, και εν μέρει κατευθείαν στον εγκάρσιο κόλπο.
Οι πρόσθιες εγκεφαλικές φλέβες φέρνουν αίμα από την κάτω και την έσω επιφάνεια του μετωπιαίου λοβού καθώς και από το πρόσθιο τμήμα του μεσολόβιου προς τη βασική φλέβα του Rosenthal και παραπέρα στον ευθύ κόλπο. Οι επιπολλής και εν τω βάθει μέσες φλέβες διατρέχουν εν μέρει, στο βάθος της πλάγιας σχισμής, απάγουν δε το αίμα από τις πλάγιες και βασικές περιοχές του μετωπιαίου λοβού και από το φλοιό της νήσου του εγκεφάλου. Ενώ οι επιπολλής μέσες εγκεφαλικές φλέβες εκβάλλουν στο σηραγγώδη κόλπο, οι εν τω βάθει μαζί με τις πρόσθιες εγκεφαλικές εκβάλλουν στις βασικές φλέβες. Οι τελευταίες περνούν μέσα από τη βασική και την αμφιμηνοειδή δεξαμενή γύρω από το εγκεφαλικό στέλεχος και εκβάλλουν στη μεγάλη εγκεφαλική φλέβα του Γαληνού, που οδηγεί το αίμα στον ευθύ κόλπο. Οι μέσες εγκεφαλικές φλέβες συνδέονται μέσω της αναστομωτικής φλέβας του Trolard με τις άνω εγκεφαλικές και τον οβελιαίο κόλπο καθώς και μέσω της αναστομωτικής φλέβας του Labbe με τις κάτω εγκεφαλικές και τον εγκάρσιο κόλπο.
Οι εσωτερικές εγκεφαλικές φλέβες έχουν, όπως και οι εξωτερικές, περιγεραμμένες περιοχές διόδου και μάλιστα από τα έσω των ημισφαιρίων και τις κεντρικές πυρηνικές περιοχές (ραβδωτό σώμα, θάλαμος). Οι φλέβες του μετωπιαίου λοβού σχηματίζουν, παρακάμπτοντας το ραβδωτό σώμα, τις φλέβες του διαφανούς διαφράγματος. Μαζί με τις μετωποκροταφικές ενώνονται και σχηματίζουν τις εσωτερικές εγκεφαλικές φλέβες. Σ’ αυτές εκβάλλουν τόσο οι θαλαμοραβδωτές με αίμα από το ραβδωτό σώμα των δύο πλευρών καθώς και από το μέσο και το οπίσθιο τρίτημόριο των δύο πλάγιων κοιλιών. Υπάρχουν δύο έσω εγκεφαλικές φλέβες, που σχηματίζονται από τη συνένωση της θαλαμοραβδωτής φλέβας και της χοριοειδούς φλέβας αντίστοιχα, προς το μεσοκοιλιακό τρήμα. Οι δύο φλέβες πορεύονται προς τα πίσω εντός του χοριοειδούς ιστίου της τρίτης κοιλίας και συνενώνονται υπό το σπληνίο του μεσολοβίου προς σχηματισμό της μεγάλης φλέβας του Γαληνού, που εκβάλλει στον ευθύ κόλπο.
Οι άνω παρεγκεφαλιδικές φλέβες συγκεντρώνουν το αίμα από την άνω επιφάνεια της παρεγκεφαλίδας προς τον ευθύ, το σιγμοειδή και το λιθοειδή κόλπο, οι δε κάτω παρεγκεφαλιδικές από την κάτω επιφάνεια προς τον ινιακό και τον άνω λιθοειδή κόλπο. Το αίμα του μέσου εγκεφάλου αποχετεύεται με φλέβες, οι οποίες εκβάλλουν στη βασική ή στη μεγάλη φλέβα του εγκεφάλου. Το αίμα της γέφυρας αποχετεύεται με φλέβες, οι οποίες εκβάλλουν στη βασική, τις παρεγκεφαλιδικές φλέβες ή στους παρακείμενους φλεβώδεις κόλπους. Το αίμα του προμήκους μυελού αποχετεύεται με φλέβες, οι οποίες εκβάλλουν στις νωτιαίες φλέβες και στους παρακείμενους φλεβώδεις κόπλους.
Επιδημιολογικά στοιχεία.
Η
συχνότητα εμφάνισης της εγκεφαλικής φλεβικής θρόμβωσης (CVT) είναι δύσκολο να προσδιοριστεί, αλλά γενικά, πιστεύεται ότι είναι ένα ασυνήθιστο αίτιο εγκεφαλικού επεισοδίου, με την αναφερόμενη
αναλογία των φλεβικών/αρτηριακών εγκεφαλικών επεισοδίων να είναι 1:62,5. Φαίνεται να επηρεάζει περίπου 5 άτομα ανά εκατομμύριο πληθυσμού ετησίως και να αντιπροσωπεύει το 0,5% - 1% του συνόλου των εγκεφαλικών επεισοδίων. Ωστόσο, με την έλευση των νεότερων τεχνικών απεικόνισης, η αναφερόμενη επίπτωση της CVT είναι πιθανόν να αυξηθεί καθώς βρίσκονται λιγότερο σοβαρές περιπτώσεις. Μια κλινική μελέτη στο Ιράν ανέφερε ετήσια επίπτωση CVT 12,3 ανά εκατομμύριο και σε μια σειρά ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (ICH) σε νέους ανθρώπους, η CVT αφορούσε το 5% του συνόλου των περιπτώσεων. Σύμφωνα με την Διεθνή Μελέτη για την Εγκεφαλική Φλεβική Θρόμβωση
[International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT)], το 78% των περιστατικών συνέβησαν σε ασθενείς ≤50 ετών.
Η CVT πιστεύεται ότι είναι πιο συχνή στις γυναίκες παρά στους άνδρες. Σε μια σειρά 110 περιπτώσεων, οι Ameri και Bousser βρήκαν μια αναλογία γυναικών/ανδρών 1,29:1. Οι ίδιοι ανέφεραν μια ομοιόμορφη κατανομή της ηλικίας στους άνδρες με CVT, ενώ το 61% των γυναικών με CVT ήταν ηλικίας 20-35 ετών. Η διαφορά αυτή μπορεί να σχετίζεται με την εγκυμοσύνη ή τη χρήση αντισυλληπτικών από του στόματος.
Η θνητότητα της νόσου κυμαίνεται από 8-14%. Το 80% των ασθενών που επιβιώνουν, αναρρώνουν πλήρως ή παρουσιάζουν μόνο ένα ήπιο λειτουργικό ή γνωστικό έλλειμμα, ενώ η πιθανότητα υποτροπής είναι μικρή (2,8%).
Αιτιοπαθογένεια.
Οι προδιαθεσικές αιτίες της εγκεφαλικής φλεβικής θρόμβωσης CVT είναι πολλαπλές. Οι παράγοντες κινδύνου για την φλεβική θρόμβωση εν γένει συνδέονται κλασικά με την τριάδα Virchow: στάση του αίματος, αλλαγές στο τοίχωμα των αγγείων, και αλλαγές στη γλοιότητα του αίματος. Οι παράγοντες κινδύνου συνήθως διακρίνονται σε επίκτητους (π.χ., χειρουργική επέμβαση, τραύμα, εγκυμοσύνη, λοχεία, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, καρκίνο, εξωγενείς ορμόνες, κ.α.) και γενετικούς κινδύνους (π.χ. κληρονομική θρομβοφιλία).
Υπάρχει ένας μακρύς κατάλογος αιτιολογικών παραγόντων, που μπορούν να προκαλέσουν θρόμβωση των φλεβών και των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου, οι οποίοι θα μπορούσαν σε γενικές γραμμές να καταταχθούν σε τρεις μεγάλες κατηγορίες με βάση την τριάδα του Virchow: Η πρώτη συνδέεται με την αυξημένη τάση του αίματος να θρομβώνεται, η δεύτερη με τη διαταραχή της αιματικής ροής, ενώ η τρίτη περιλαμβάνει λοιμώξεις, φλεγμονές, ίνωση ή βλάβη του τοιχώματος των φλεβωδών κόλπων. Είναι αξιοσημείωτο πως η αιτιολογία είναι άγνωστη στο 25% των περιπτώσεων. Στα νεογνά, η αφυδάτωση και το σοκ, ενώ στα μεγαλύτερα παιδιά τοπικές λοιμώξεις, όπως η μαστοειδίτιδα ή οι διαταραχές της πήξεως είναι συχνά αίτια φλεβικής θρόμβωσης. Στους ενήλικες, οι διαταραχές της πήξεως είναι το αίτιο στο 70% των περιπτώσεων, ενώ μόνο το 10% οφείλεται σε λοιμώξεις. Η λήψη αντισυλληπτικών, η εγκυμοσύνη και η περίοδος της λοχείας αποτελούν ισχυρούς παράγοντες κινδύνου στις γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας.
Δημογραφικά στοιχεία των προσβεβλημένων ασθενών ανακαλύπτουν υποκείμενους προδιαθεσικούς παράγοντες, οι οποίοι προσδιορίζονται στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (87,5%), με πολλούς ασθενείς να έχουν περισσότερους από έναν συνυπάρχοντες κινδύνους:
*Ορμονικοί παράγοντες:
-Από του στόματος αντισυλληπτικό χάπι: πολύ συχνή αιτία στις γυναίκες ασθενείς ≤50 ετών.
-Εγκυμοσύνη.
-Λοχεία.
-Στεροειδή.
*Συγγενής ή επίκτητη θρομβοφιλία: αναγνωρίζεται ως προδιαθεσικός παράγοντας στο 35% των πασχόντων.
-Αντοχή στην Ενεργοποιημένη Πρωτεΐνη C και ο Παράγοντας V-Leiden.
-Μετάλλαξη του Γονιδίου της Προθρομβίνης.
-Μετάλλαξη του Γονιδίου MTHFR (υπερομοκυστεϊναιμία).
-Ανεπάρκεια της πρωτεΐνης C.
-Ανεπάρκεια του παράγοντα XII.
-Ανεπάρκεια της πρωτεΐνης S.
-Ανεπάρκεια την αντιθρομβίνης III.
-Υψηλά επίπεδα παράγοντα VIII.
-Κληρονομική θρομβωτική δυσινωδογοναιμία.
-Κληρονομικές διαταραχές της ινωδόλυσης.
-Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία.
-Θρομβοκυτταραιμία.
-Aντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.
-Προκαλούμενη από ηπαρίνη θρομβοκυτταροπενία.
-Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα.
-Νεφρωσικό σύνδρομο.
-Μυελοϋπερπλαστικό σύνδρομο.
-Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου.
-Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, κ.α.
*Τοπικοί παράγοντες:
-Ανωμαλίες κρανίου συγγενείς ή επίκτητες.
-Τραύμα.
-Χειρουργική επέμβαση.
-Συμπίεση από μάζα π.χ. μηνιγγίωμα.
-Λοίμωξη: ειδικά των φλεβωδών κόλπων ( Σηπτική θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων).
*Συστημική ασθένεια:
-Αφυδάτωση: π.χ. γαστρεντερίτιδα.
-Σήψη.
-Καρκίνος, κ.α.
*Ιδιοπαθής: όπου δεν αναγνωρίζεται υποκείμενη πάθηση ή προδιαθεσικός παράγοντας (περίπου στο 12% των περιπτώσεων).
Η
αιτιολογία της νόσου είναι πολλές φορές πολυπαραγοντική (οπότε η παρουσία μιας συνθήκης δεν αποκλείει και τη συνύπαρξη άλλων), ενώ σε ένα ποσοστό περίπου 20% δεν ανευρίσκεται αίτιο. Στα
παιδιά και τα νεογέννητα οι κύριοι παράγοντες κινδύνου αφορούν επιπλοκές κύησης ή περιγεννητικές επιπλοκές (24% των περιπτώσεων), αφυδάτωση (25%), εγκεφαλικές λοιμώξεις (18%) και θρομβοφιλία (32%). Στους
ενήλικες στα αίτια αναφέρονται τραύματα, νεοπλάσματα εγκεφάλου ή άλλων θέσεων, εγκεφαλικές ή μη λοιμώξεις, συστηματικά φλεγμονώδη νοσήματα ή αρτηριακά έμφρακτα. Η επίπτωση θρομβοφιλικών αιτιών στην εγκεφαλική φλεβική θρόμβωση CVT έχει μελετηθεί κυρίως σε νέες
γυναίκες και έχει βρεθεί συσχέτιση ανάμεσα στην CVT και πολλές κληρονομικές και επίκτητες θρομβοφιλικές διαταραχές, όπως η έλλειψη φυσικών ανασταλτών, η ύπαρξη γονιδιακών μεταλλάξεων για τον FV Leiden και την προθρομβίνη G20210A, η ύπαρξη αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου και η υπερομοκυστεϊναιμία. Από τα δεδομένα μεγάλων μελετών προκύπτει ότι η παρουσία μετάλλαξης FVL αυξάνει 5 φορές τον κίνδυνο εμφάνισης CVT, η μετάλλαξη G20210A του γονιδίου της προθρομβίνης 10 φορές και η ήπια έως μέτρια υπερομοκυστεϊναιμία 4 φορές. Ο κίνδυνος αυτός εκτιμάται ότι αυξάνεται στις γυναίκες που λαμβάνουν από του στόματος αντισυλληπτικά, γεγονός που υποδεικνύει τη συνεργική δράση αυτού του επίκτητου παράγοντα και της θρομβοφιλίας, ενώ εξηγεί και την αυξημένη επίπτωση της νόσου στο γυναικείο φύλο.
Από τις μελέτες για τη συσχέτιση με την ανεπάρκεια των φυσικών ανασταλτών της πήξης δεν εξάγονται ασφαλή συμπεράσματα λόγω του μικρού αριθμού ασθενών που συμμετέχουν στη μελέτη, ενώ σημειώνεται η πιθανή συσχέτιση με την παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (έναντι καρδιολιπίνης). Στις γυναίκες παράγων κινδύνου θεωρείται η κύηση και η περίοδος της λοχείας (κυρίως στις υποανάπτυκτες χώρες με ποσοστό 31%). Υπάρχουν αναφορές και για άλλους θρομβοφιλικούς παράγοντες (συσχέτιση με αυξημένα επίπεδα παράγοντα VIII και παράγοντα von Willebrand και μειωμένα επίπεδα πρωτεΐνης Ζ-η οποία αναστέλλει τη δράση του παράγοντα Xa), αλλά ο ρόλος τους δεν έχει ξεκαθαρισθεί.
Επίσης, αναφέρονται περιστατικά με CVT ως πρώτη εκδήλωση Μυελοϋπερπλαστικών Νεοπλασμάτων-MPN (4%) ή υποκείμενου ασυμπτωματικού MPN με ανίχνευση μετάλλαξης JAK2V617 {Η «ενεργοποιητική» μετάλλαξη 1849G>T (V617F) του γονιδίου JAK2 (Janus kinase 2) περιγράφθηκε σχετικά πρόσφατα, κύρια (αλλά όχι αποκλειστικά) σε άτομα με μυελοδυπλασίες και συνδέεται στενά με παθήσεις όπως αληθής πολυκυτταραιμία (polycythemia vera), θρομβοκυτταραιμία (thrombocythemia) και μυελοίνωση (myelofibrosis)}. Παρότι τα δεδομένα δεν είναι σαφή λόγω έλλειψης μελετών, ο έλεγχος για τη μετάλλαξη συστήνεται σε αυτή την ομάδα ασθενών, ενώ σε ασθενείς με γνωστό MPN έχει αναφερθεί CVT σε ποσοστό 1%. Άλλα αίτια αποτελούν: η μετεγχειρητική περίοδος, τα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα, οι συστηματικές λοιμώξεις, η λευχαιμία (με τη θεραπευτική χρήση L-ασπαραγινάσης ή άλλων φαρμάκων), η Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία- PNH και τα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου.
Έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία και μεμονωμένα, εξαιρετικά σπάνια αίτια ανάπτυξης CVT.
Περιπτώσεις εγκεφαλικής φλεβικής θρόμβωσης-CVT έχουν συσχετιστεί με το
Σύνδρομο της Ενδοκρανιακή Υπότασης, αλλά μόνο σπάνια. Σε μια μελέτη, οι Schievink και Maya διαπίστωσαν ότι η CVT ήταν παρούσα μόνο σε 3 (2,1%) από 141 ασθενείς με αυτόματη ενδοκράνια υπόταση.
Έχουν αναφερθεί και λίγες περιπτώσεις εγκεφαλικής φλεβικής θρόμβωσης-CVT μετά από
οσφυονωτιαία παρακέντηση (LP), γεγονός που υποδηλώνει μια αιτιολογική συσχέτιση. Σε μια μελέτη του Canhao κ.ά., η LP προκάλεσε μια παρατεταμένη μείωση στη μέση ταχύτητα ροής του αίματος (BFV) στους ευθείς κόλπους (SS), γεγονός που υποδηλώνει ότι η μείωση της φλεβικής ροής αίματος είναι ένας πιθανός μηχανισμός που συμβάλλει στην εμφάνιση της CVT. Στη μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν την διακρανιακή υπερηχογραφία Doppler για την καταγραφή της μέσης BFV των SS πριν, κατά και μετά LP. Η LP προκάλεσε άμεσα μια μείωση της τάξης του 47% στην μέση BFV των SS, και την πτώση αυτή να παραμένει σημαντική 30 λεπτά μετά, και για περισσότερο από 6 ώρες μετά.
Η
Συγγενής θρομβοφιλία είναι μία κληρονομούμενη κατάσταση υπερπηκτικότητας που προδιαθέτει ένα νέο άτομο, ηλικίας ≤40 ετών, για φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια ή και για αρτηριακές θρομβώσεις. Περίπου 1 στους 7 Έλληνες πάσχει από θρομβοφιλία. Κληρονομική θρομβοφιλία ανιχνεύεται στο 5-10% του γενικού πληθυσμού αλλά ≥ 40% σε ασθενείς με φλεβική θρόμβωση. Η θρομβοφιλία μπορεί να ̟εμφανιστεί σαν εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση ή πνευμονική εμβολή ή και εγκεφαλική φλεβική θρόμβωση. Ακόμα, ορισμένες γυναίκες με συγγενή θρομβοφιλία εμφανίζουν ανωμαλίες στην πλακουντιακή κυκλοφορία που μπορεί να προκαλέσουν διάφορες δυσμενείς εκβάσεις της εγκυμοσύνης (αυτόματη έκτρωση, αποκόλληση πλακούντα, ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης, προεκλαμψία και ενδομήτριο θάνατο). Οι δυσμενείς εκβάσεις παρατηρούνται στο 0,2-3% των κυήσεων και αποτελούν την κύρια αιτία περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Τέλος, ορισμένες μελέτες συσχετίζουν την θρομβοφιλία και με την εμφάνιση θρομβώσεων στο αρτηριακό σκέλος (π.χ. αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου), αλλά πολλές άλλες έχουν αποτύχει να αποδείξουν σαφή συσχέτιση.
Οι πιο συχνοί τύποι συγγενούς θρομβοφιλίας είναι εκείνοι που εμφανίζονται ως αποτέλεσμα της υπερβολικής δραστηριότητας κάποιων πηκτικών παραγόντων. Είναι σχετικά ήπιες παθήσεις και ως εκ τούτου χαρακτηρίζονται ως
«τύπου ΙΙ». Οι πιο κοινές από αυτές είναι ο παράγοντας V Leiden (μία μετάλλαξη του γονιδίου F5 στη θέση 1691) και η μετάλλαξη της προθρομβίνης (στη θέση 20210, στην περιοχή του υποκινητή του εν λόγω γονιδίου).
Σπάνιες μορφές συγγενούς θρομβοφιλίας προκαλούνται κι από έλλειψη φυσικών αντιπηκτικών. Χαρακτηρίζονται ως
«τύπου Ι» και είναι πιο πιθανό να προκαλέσουν θρόμβωση. Οι βασικές είναι η έλλειψη αντιθρομβίνης ΙΙΙ, η έλλειψη πρωτεΐνης C ή S. Ηπιότερες σπάνιες συγγενείς θρομβοφιλίες είναι η μετάλλαξη του παράγοντα ΧΙΙΙ και η οικογενής δυσινωδογοναιμία. Δεν έχει αποσαφηνιστεί το αν οι συγγενείς διαταραχές της ινωδόλυσης (του συστήματος που καταστρέφει τους θρόμβους) αποτελούν βασικοί παράγοντες κινδύνου για τη θρόμβωση. Για παράδειγμα, η συγγενής έλλειψη του πλασμινογόνου εμφανίζει κυρίως συμπτώματα στον οφθαλμό και ορισμένες φορές προβλήματα σε άλλα όργανα, αλλά η συσχέτιση της με τη θρόμβωση είναι ακόμη αβέβαιη. Η ομάδα αίματος καθορίζει τον ποσοστό κινδύνου για θρόμβωση σε μεγάλο βαθμό. Τα άτομα τα όποια που δεν έχουν ομάδα αίματος 0 έχουν διπλάσιο με τετραπλάσιο σχετικό κίνδυνο, ενώ αυτοί που έχουν εμφανίζουν χαμηλότερα επίπεδα 2 πρωτεϊνών του αίματος, του παράγοντα Von Willebrand και του παράγοντα VIII, οι οποίες παρέχουν προστασία απέναντι στη θρόμβωση.
Επίκτητη θρομβοφιλία.
Ένας αριθμός επίκτητων θρομβοφιλιών αυξάνουν τον κίνδυνο θρόμβωσης. Ένα εξέχον παράδειγμα είναι το
αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, το οποίο προκαλείται από αντισώματα ενάντια σε συστατικά της κυτταρικής μεμβράνης, κυρίως το αντιπηκτικό (αντίσωμα) του λύκου (το οποίο αρχικά εντοπίστηκε σε άτομα που έπασχαν από συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, αλλά συχνά ανιχνεύεται και σε υγιή άτομα), αντισώματα της αντί-καρδιολιπίνης και το αντίσωμα της αντί-β2-γλυκοπρωτεΐνης. Ως εκ τούτου, το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο θεωρείται
αυτοάνοσο νόσημα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, το σύνδρομο αυτό μπορεί να προκαλέσει αρτηριακή ή φλεβική θρόμβωση. Σχετίζεται στενά με αποβολές και μπορεί να εμφανίσει πολλά ακόμη συμπτώματα, όπως δικτυωτή πελίδνωση του δέρματος και ημικρανία.
Η
προκαλούμενη από ηπαρίνη θρομβοκυτοπενία οφείλεται στη συστηματική ανοσοποιητική αντίδραση απέναντι στο αντιπηκτικό φάρμακο ηπαρίνη ή τα παράγωγά του. Ενώ, σύμφωνα με το όνομά της, συνδέεται με χαμηλό αριθμό θρομβοκυττάρων (αιμοπεταλίων) το νόσημα αυτό σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο θρόμβωσης.
Η
παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία είναι μία σπάνια πάθηση που προκύπτει από επίκτητες μεταλλάξεις στο γονίδιο PIGA, το οποίο παίζει ρόλο στην προστασία των κυττάρων του αίματος από το σύστημα του συμπληρώματος. Η ασθένεια αυτή αυξάνει τον κίνδυνο φλεβικής θρόμβωσης, αλλά συνδέεται επίσης με την αιμολυτική αναιμία, η οποία προκύπτει από την καταστροφή των κυττάρων του αίματος.
Αιματολογικές παθήσεις που επίσης σχετίζονται με αργή ροή αίματος μπορεί επίσης να αυξήσουν τις πιθανότητες θρόμβωσης. Για παράδειγμα, η δρεπανοκυτταρική αναιμία (προκαλούμενη από μετάλλαξη στο γονίδιο της αιμοσφαιρίνης) θεωρείται ως ήπια προθρομβωτική κατάσταση που προκαλείται από την παρεμπόδιση της ροής του αίματος. Παρομοίως, οι
μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές, στις οποίες ο μυελός των οστών παράγει κύτταρα του αίματος σε μεγαλύτερο βαθμό από τον κανονικό, προδιαθέτουν την εμφάνιση θρόμβωσης, ιδιαιτέρως στην ιδιοπαθή πολυερυθραιμία (μεγάλος αριθμός ερυθροκυττάρων) και στη βασική θρομβοκύτωση (μεγάλος αριθμός θρομβοκυττάρων).
Το
νεφρωσικό σύνδρομο, στο οποίο πρωτεΐνες από την κυκλοφορία του αίματος αποβάλλονται μέσω των ούρων λόγω ασθενειών των νεφρών, προδιαθέτει την εμφάνιση θρόμβωσης. Αυτό συμβαίνει ιδιαίτερα στις πιο σοβαρές παθήσεις (όπως υποδεικνύεται από το επίπεδο λευκωματίνης στο αίμα που είναι κάτω από 25g/l) και σε περιπτώσεις όπου το σύνδρομο οφείλεται στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια.
Οι
φλεγμονώδεις εντερικές ασθένειες (ελκώδης κολίτιδα και νόσος του Crohn) προδιαθέτουν την εμφάνιση θρόμβωσης, ειδικά όταν η ασθένεια είναι ενεργή. Ποικίλοι μηχανισμοί έχουν προταθεί για την εξήγηση αυτού.
Η
παχυσαρκία θεωρείται εδώ και πολύ καιρό ως παράγοντας κινδύνου για τη φλεβική θρόμβωση. Υπερδιπλασιάζει τον κίνδυνο, σύμφωνα με πολλές μελέτες, ιδιαιτέρως σε συνδυασμό με τη χρήση αντισυλληπτικού χαπιού ή σε περίοδο μετά από εγχείρηση. Πολλές ανωμαλίες της πήξης έχουν περιγραφεί σε παχύσαρκα άτομα. Ο αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1), ένας αναστολέας της ινωδόλυσης, υπάρχει σε υψηλότερο επίπεδο σε παχύσαρκα άτομα, τα οποία επίσης παρουσιάζουν μεγαλύτερο αριθμό κυκλοφορούντων μικροκυστών (θραύσματα κατεστραμμένων κυττάρων). Μπορεί επίσης να αυξηθούν οι συσσωρεύσεις αιμοπεταλίων καθώς και τα επίπεδα πηκτικών πρωτεϊνών, όπως ο παράγοντας von Willebrand, το ινωδογόνο, οι παράγοντες VII και VIII. Η παχυσαρκία επίσης αυξάνει τον κίνδυνο επανάληψης ενός επεισοδίου θρόμβωσης.
Επίκτητη θρομβοφιλία και αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.
Το
αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (antiphospholipid syndrome, ΑΡS) αποτελεί επίκτητη θρομβοφιλική διαταραχή ανοσολογικού τύπου και οφείλεται στην παρουσία
αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (antiphospholipid antibodies, aPLs). Tα aPLs με τη μεγαλύτερη κλινική σημασία είναι το αντιπηκτικό λύκου (lupus anticoagulant, LA) και οι αντικαρδιολιπίνες (aCLs). Τα LA προκαλούν συνήθως φλεβική θρομβοεμβολική νόσο (venous thromboembolic event, VTE) και οι aCLs αρτηριακή θρόμβωση. Επιπλέον, η παρουσία του LA αυξάνει την πιθανότητα θρόμβωσης κατά 5% έως 16% σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό, ανεξάρτητα από τη συνύπαρξη συστηματικού ερυθηματώδους λύκου ή κληρονομικής θρομβοφιλίας. Η VTE αποτελεί τη συχνότερη εκδήλωση του APS. Το 30% των ασθενών με APS θα εκδηλώσει VTE, ενώ από το σύνολο των ασθενών με VTE, 5,2% έως 30% έχουν aPLs.
Η φλεβοθρόμβωση στο 50% των περιπτώσεων είναι εν τω βάθει, αλλά μπορεί να εκδηλωθεί και ως μασχαλιαία, οφθαλμική ή ηπατική φλεβική θρόμβωση και θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου. Το 30% των ασθενών με APS θα εκδηλώσει αρτηριακή θρόμβωση. Ιδιαίτερα, σε νέους ασθενείς, η εγκεφαλική θρόμβωση μπορεί να εκδηλωθεί με
πολλαπλά ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια-ΑΕΕ και πρώιμη άνοια ή έμφραγμα του μυοκαρδίου. To 17% των γυναικών με εκδήλωση AEE σε ηλικία ≤50 ετών, έχουν θετικό LA και μεγαλύτερο κίνδυνο για ΑΕΕ εάν καπνίζουν ή λαμβάνουν από του στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά (Oral Contraceptives - OCs). Επιπλέον, το 10% των προεμμηνοπαυσιακών γυναικών με πρώτο επεισόδιο εμφράγματος μυοκαρδίου, έχουν θετικά aPLs. Άλλες σοβαρές αρτηριακές εκδηλώσεις του APS είναι η απόφραξη της μεσεντερίου αρτηρίας, το έμφρακτο των επινεφριδίων, η ισχαιμία εντέρου και η θρόμβωση της υποκλειδίου αρτηρίας. Επιπλέον, η θρομβοφιλική διάθεση του APS επηρεάζει αρνητικά την έκβαση της κύησης λόγω πολλαπλών επιπλοκών και χαρακτηρίζεται από υψηλή πιθανότητα υποτροπής.
Η θρομβοφιλία στο APS είναι ανοσολογικής αρχής και τα κύτταρα-στόχος των αντισωμάτων είναι τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα αιμοπετάλια. Την αρχική δέσμευση των aPLs επάνω σε αρνητικά και ουδέτερα φορτισμένα φωσφολιποειδή των κυττάρων-στόχων και σε πρωτεΐνες του πλάσματος όπως η β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2-GPI), ακολουθεί ένας καταρράκτης αντιδράσεων από τα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα αιμοπετάλια που οδηγούν σε φλεγμονώδη αντίδραση. Στη φλεγμονώδη αντίδραση συμμετέχουν προπηκτικές διαταραχές των παραγόντων πήξης-ινωδόλυσης καθώς και προπηκτικοί παράγοντες των ουδετεροφίλων και μονοκυττάρων που συμμετέχουν στη θρομβοφιλική διάθεση.
Αναφέρεται ότι πολλοί ασθενείς με aPLs αντισώματα είναι ασυμπτωματικοί. Οι λοιποί ασθενείς θα παρουσιάσουν συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (SLE) ή άλλες παθήσεις, όπως:
•θρομβοεμβολική νόσο (φλεβική ή αρτηριακή),
•οστεονέκρωση,
•αιματολογικές διαταραχές (θρομβοπενία, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, λευκοπενία, ανεπάρκεια προθροβίνης),
•
νευρολογικές διαταραχές (οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ, παροδικό ισχαιμικό ΑΕΕ, εγκεφαλοπάθεια, επεισόδια σοβαρής ημικρανίας, πολλαπλά εγκεφαλικά έμφρακτα, σπασμούς, περιφερική νευροπάθεια, μυασθένεια gravis),
•δερματολογικές διαταραχές (Livedo reticularis),
•ακροκυάνωση (περιφερική ισχαιμία, εξέλκωση, γάγγραινα), υποδόριες εκτεταμένες νεκρώσεις, πυόδερμα τύπου γάγγραινας δέρματος),
•καρδιοπνευμονικές διαταραχές (μαραντική ενδοκαρδίτιδα, ισχαιμία μυοκαρδίου και ενδοκαρδιακό θρόμβο, περιφερική αρτηριοπάθεια),
•θρομβοεμβολική και μη θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση,
•μαιευτικές επιπλοκές (υποτροπιάζουσες αυτόματες αποβολές, καθυστέρηση ανάπτυξης εμβρύου, προεκλαμψία, μικρού βάρους νεογνά, chorea gravidarum),
•
καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο: Σε λίγες περιπτώσεις, το σύνδρομο ΑΡS εξελίσσεται ταχέως με σοβαρού βαθμού πολυοργανική ανεπάρκεια με υψηλή θνησιμότητα [Catastrophic-APS].
Αναφορικά με τις θρομβοεμβολικές διαταραχές, η φλεβοθρόμβωση είναι κυρίως εν τω βάθει, αλλά ευκαιριακά εμφανίζεται και ως μασχαλιαία, οφθαλμική ή ηπατική φλεβική θρόμβωση, καθώς και θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου.
Η εγκεφαλική θρόμβωση, εκδηλούμενη ως υποτροπιάζοντα παροδικά ισχαιμικά επεισόδια, είναι η πλέον συνήθης εκδήλωση αρτηριακής θρόμβωσης/εμβολής. Εξ’ άλλου, σε νεαρά άτομα, η
εγκεφαλική θρόμβωση μπορεί να εκδηλωθεί με πολλαπλά ισχαιμικά ΑΕΕ συνοδευόμενα από πρώιμη άνοια, ενώ συχνά είναι και τα έμφρακτα του μυοκαρδίου. Σε αρκετές περιπτώσεις, τα εγκεφαλικά έμφρακτα συνοδεύονται από εκσεσημασμένη θρομβοπενία και αιμορραγικές εκδηλώσεις. Άλλες αρτηριακές εντοπίσεις είναι η απόφραξη της μεσεντερίου αρτηρίας, το έμφρακτο των επινεφριδίων, η γαστρεντερική ισχαιμία και η θρόμβωση της υποκλειδίου αρτηρίας (ή άσφυγμη νόσος).
Επίκτητη θρομβοφιλία και νεοπλασματικά νοσήματα.
H
θρομβοφιλία λόγω κακοήθειας έχει διαρκώς αυξανόμενη επίπτωση. Η εκδήλωσή της συνοδεύεται από σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα, αφού
φλεβική θρομβοεμβολική νόσος (venous thromboembolic event, VTE) και οι επιπλοκές της στον καρκίνο αποτελούν τη δεύτερη αιτία θανάτου. Ο καρκίνος αυξάνει τον κίνδυνο για θρόμβωση από 4 έως 7 φορές και τελικά το 4% έως 20% των ασθενών με κακοήθεια θα εκδηλώσουν θρόμβωση πριν ή μετά τη διάγνωσή της. Επιπλέον, το 25% των ασθενών με VTE έχουν υποκείμενη κακοήθεια και μικρότερη επιβίωση σε σύγκριση με αυτούς που έχουν κακοήθεια χωρίς θρομβωτικές επιπλοκές. Η θέση και το στάδιο του καρκίνου, ενδογενείς παράγοντες κινδύνου θρόμβωσης του ασθενή, παράγοντες συν-νοσηρότητας κατά την πορεία του καρκίνου και η συμβατική και νεότερη αντινεοπλασματική αγωγή αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου θρόμβωσης.
Μόνο η χημειοθεραπεία αυξάνει τον κίνδυνο VTE στους ασθενείς με συμπαγείς κακοήθειες, κατά 7% έως 11%. Ασθενείς με νεοπλάσματα εγκεφάλου ή αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα, ωοθηκών, παγκρέατος, παχέος εντέρου, στομάχου, προστάτη και νεφρού έχουν υψηλότερο κίνδυνο VTE, συγκριτικά με ασθενείς που έχουν άλλου τύπο καρκίνο.
Η θρόμβωση στον καρκίνο αφορά πιο συχνά το φλεβικό αγγειακό σκέλος και μερικές φορές εκδηλώνεται ως επιπολής μεταναστευτική θρομβοφλεβίτιδα, θρομβωτική μη μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα και θρόμβωση ηπατικών φλεβών.
Η μοριακή και κυτταρική παθοφυσιολογία της θρόμβωσης στον καρκίνο δεν είναι προς το παρόν πλήρως αποσαφηνισμένη, ωστόσο είναι γνωστή η ενδογενής ιδιότητα των καρκινικών κυττάρων να αλληλεπιδρούν με μια σειρά κυτταρικών στοιχείων και να ενεργοποιούν το μηχανισμό πήξης, δράση η οποία σχετίζεται με την παραγωγή του
ιστικού παράγοντα (tissue factor, TF), παραγόντων με προπηκτική δράση και κυτταροκινών με προφλεγμονώδη δράση.
Επίκτητη θρομβοφιλία στην κύηση και την λοχεία.
Η κύρια αιτία μητρικής θνησιμότητας και νοσηρότητας κατά την περιγεννητική περίοδο είναι η φλεβική θρομβοεμβολική νόσος (venous thromboembolic event, VTE). Ανά 100.000 κυήσεις, 1,2 έως 4,7 γυναίκες καταλήγουν από Πνευμονική Εμβολή. Η συνολική επίπτωση VTE στην κύηση είναι 200 ανά 100.000 τοκετούς, ενώ κατά την περίοδο της λοχείας η επίπτωση υπερδιπλασιάζεται και γίνεται 500 ανά 100.000. Η θρόμβωση στην κύηση είναι
πολυπαραγοντική και οφείλεται σε φυσιολογικές αλλαγές που οδηγούν σε υπερπηκτικότητα λόγω αύξησης των παραγόντων πήξης και αντίστασης στην ενεργοποιημένη πρωτεϊνη C (APC-R), μείωσης της πρωτεΐνης S και αύξησης των ανασταλτών της ινωδόλυσης, οι οποίες παραμένουν μέχρι και 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό. Το υπερπηκτικό περιβάλλον της κύησης ενισχύεται από ανατομικές αλλαγές που οδηγούν σε φλεβική στάση, αλλά και συνοδούς της κύησης παράγοντες όπως η παχυσαρκία, η υπέρταση, η ακινητοποίηση και η καισαρική τομή.
Στο 50% των VTE της περιγεννητικής περιόδου ανιχνεύεται κληρονομική θρομβοφιλική διαταραχή. Η μετάλλαξη στον παράγοντα V Leiden (FV Q506), η μετάλλαξη προθρομβίνης (FII G20210A) και η κληρονομική έλλειψη των φυσικών ανασταλτών, πολλαπλασιάζουν τον κίνδυνο για VTE στην κύηση και λοχεία, σε σχέση με τον αντίστοιχο σχετικό κίνδυνο θρόμβωσης στο γενικό πληθυσμό. Επιπλέον, στο 44% των ασθενών με θρόμβωση στην κύηση και προηγούμενο ιστορικό VTE ανιχνεύεται ο FV Q506, ενώ η FII G20210A ανιχνεύεται στο 17% όλων των επεισοδίων VTE στην κύηση.
Η κύρια επίκτητη θρομβοφιλική διαταραχή που αυξάνει τον κίνδυνο VTE στην κύηση είναι το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο APS. Γυναίκες με aPLs διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για VTE στην κύηση και υψηλότερο στη λοχεία. Ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για θρόμβωση στην κύηση και λοχεία είναι το αντιπηκτικό λύκου- LA, με επίπτωση VTE και ισχαιμικού ΑΕΕ, 1,46% και 0,32% αντίστοιχα, ανά έτος. Το APS στην κύηση ευθύνεται και για άλλες μητρικές μαιευτικές επιπλοκές όπως η προεκλαμψία, το
σύνδρομο HELLP, η πρόωρη ρήξη υμένων και η χορεία λοχείας καθώς και για εμβρυικές επιπλοκές όπως οι επανειλημμένες αυτόματες αποβολές, η αποκόλληση πλακούντα, το ολιγοϋδράμνιο, η ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης, ο πρόωρος θάνατος και η νεογνική θρόμβωση. Ειδικότερα, το 15% των καθ’ έξιν αποβολών έχουν ως αίτιο το APS. Από τα aPLs, πιο συχνά το LA με υψηλό τίτλο ενοχοποιείται για αποβολές 2ου και 3ου τριμήνου, ενώ το δευτεροπαθές APS αυξάνει κατά 3 φορές τον κίνδυνο καθ’ έξιν αποβολών κυρίως μετά την 20η εβδομάδα κύησης.
Επίκτητη θρομβοφιλία και ορμονικές θεραπείες: ορμονική υποκατάσταση και αντισυλληπτικά δισκία.
Οι γυναίκες καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής τους εκτίθενται στα οιστρογόνα, είτε φυσιολογικά σε αυξημένη ποσότητα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, είτε με τη μορφή εξωγενώς χορηγούμενων φαρμακευτικών σκευασμάτων που περιέχουν οιστρογόνα όπως τα
από του στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά (Oral Contraceptives - OCs) και η
αγωγή ορμονικής αποκατάστασης (Hormone Replacement Therapy - HRT). Τα φαρμακευτικά σκευάσματα οιστρογόνων συνδέονται με αλλαγές στον αιμοστατικό μηχανισμό που επιφέρουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης φλεβοθρομβοεμβολικών επιπλοκών, γεγονός που επιτείνεται σε γυναίκες με θρομβοφιλία.
Από το τέλος της δεκαετίας του ’60, σειρές επιδημιολογικών μελετών απέδειξαν ότι τα OCs συνδέονται με 4 έως 7 φορές αύξηση του κινδύνου φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου (venous thromboembolic event, VTE), στο γυναικείο πληθυσμό αναπαραγωγικής ηλικίας στον οποίον, χωρίς OCs, η επίπτωση της VTE δεν ξεπερνά τις 3 περιπτώσεις ανά 10.000 ανά έτος. Η αρχική συσχέτιση της αιθυλοιστραδιόλης (ethinylestradiol, ΕΕD) με την αύξηση του κινδύνου VTE, οδήγησε κατά τις δεκαετίες ’60 και ’70, στη σταδιακή μείωση της περιεκτικότητάς της από τα 150 στα 20 μg, με παράλληλη μείωση του κινδύνου VTE. Η ταυτόχρονη τροποποίηση της δόσης και του τύπου των προγεστερινοειδών με αυτά της 2ης (levonorgestrel), 3ης γενιάς (gestodene, desogestrel, norgestimate), ή 4ης γενιάς (drospirenone), όχι μόνο δεν μείωσε περαιτέρω τον κίνδυνο VTE αλλά τα OCs 3ης και 4ης γενιάς είναι 1,5 φορές πιο θρομβογόνα από της 2ης.
Ο αυξημένος κίνδυνος θρόμβωσης των OCs σχετίζεται με τη επίδρασή τους στο μηχανισμό πήξης, λόγω μείωσης των φυσικών ανασταλτών πήξης και την αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεϊνη C (APC-R), μείωσης των ανασταλτών ινωδόλυσης και τροποποίησης της λειτουργίας προπηκτικών ενζύμων. Όλα τα νεότερα OCs αυξάνουν τον κίνδυνο VTE, ανάλογα με τη δόση της EED και τον τύπο του προγεστερινοειδούς που περιέχουν, ιδιαίτερα κατά το πρώτο έτος χορήγησής τους. Κατά συνέπεια, δεν υπάρχει μη θρομβογόνο σκεύασμα OCs για γυναίκες με συνυπάρχουσα κληρονομική ή επίκτητη θρομβοφιλία, όπου ο κίνδυνος VTE γίνεται πολλαπλάσιος, και η χορήγησή τους θα πρέπει να συστήνεται επί απόλυτης ένδειξης και μετά την εκτίμηση των συνολικών παραγόντων κινδύνου και τη λήψη όλων των μέτρων προφύλαξης, για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου VTE.
Η
ορμονική θεραπεία υποκατάστασης (HRT), στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, αυξάνει τον κίνδυνο VTE κατά 2 έως 5 φορές. Ο αυξημένος κίνδυνος VTE, παρά τη χαμηλή δόση οιστρογόνων σε σχέση με τα OCs, εξηγείται από τον κίνδυνο που προστίθεται λόγω της μεγαλύτερης ηλικίας των γυναικών που λαμβάνουν HRT.
Τη συχνότητα εμφάνισης VTE στην HRT αυξάνει η συνύπαρξη κληρονομικής θρομβοφιλίας. Η μείωση του θρομβωτικού κινδύνου επί ενδοδερμικής χορήγησης, σε σύγκριση με την από του στόματος αγωγή, δεν έχει τεκμηριωθεί προς το παρόν. Επιπλέον, δεν είναι γνωστό, ποιες από τις γυναίκες που λαμβάνουν HRT, έχουν το μεγαλύτερο κίνδυνο VTE. Για την ελαχιστοποίηση του θρομβωτικού κινδύνου επί HRT, πριν την έναρξη αυτής, πρέπει να αξιολογούνται ανά ασθενή, όλες οι παράμετροι κινδύνου σε σχέση με το κλινικό όφελος.
Σηπτική φλεβική εγκεφαλική θρόμβωση.
Η σηπτική φλεβική εγκεφαλική θρόμβωση συνηθέστερα προκύπτει από την επέκταση λοίμωξης των
παραρρινίων κόλπων. Στις περιπτώσεις αυτές μπορεί επίσης να συνυπάρχει και
υποσκληρίδιο εμπύημα. Η βακτηριακή μηνιγγίτιδα ως αίτιο σηπτικής φλεβικής εγκεφαλικής θρόμβωσης θα πρέπει να εξετάζεται: σηπτική θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων και θρομβοφλεβίτιδα του φλοιού παρατηρείται έως το 5% των περιπτώσεων, συνήθως μέσα στις 1 ή 2 πρώτες εβδομάδες της οξείας
σηπτικής μηνιγγίτιδας. Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν ανθεκτικούς σπασμούς, εστιακές νευρολογικές εκδηλώσεις και αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης.
Οι βακτηριδιακές λοιμώξεις των παραρρίνιων κόλπων, του μέσου ωτός και του κρανίου παρά την απουσία μηνιγγίτιδας μπορεί να συνδέονται με σηπτική φλεβική εγκεφαλική θρόμβωση. Οι μετωπιαίοι κόλποι είναι η πιο κοινή πηγή της μόλυνσης, με εξάπλωση των σηπτικών θρόμβων να γίνεται μέσω των φλεβικών αναστομώσεων μεταξύ του βλεννογόνου των κόλπων και των μηνίγγων. Η σφηνοειδίτιδα και η ιγμορίτιδα μπορεί να σχετίζονται με θρομβώσεως του σηραγγώδους κόλπου. Πολλαπλοί μικροοργανισμοί μπορεί να ανιχνευτούν, αλλά ο Staphylococcus aureus είναι ο πιο κοινός. Σε χρόνιες λοιμώξεις, οι gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί και οι μύκητες όπως ο Aspergillus μπορεί να βρεθούν.
Λοιµώξεις µε εντόπιση στην κεφαλή και τον τράχηλο, όπως η οξεία µέση ωτίτιδα και η µαστοειδίτιδα, θεωρούνται υπεύθυνες για θρόµβωση του εγκαρσίου φλεβώδους κόλπου. Με θρόµβωση των φλεβωδών κόλπων σχετίζεται και το
σύνδροµο Lemierre ή νευροβακίλλωση. Πρόκειται για σοβαρή συστηµατική λοίµωξη από το
Fusobacterium necrophorum. Στα αρχικά στάδια της πρωτοπαθούς νόσου προσβάλλεται ο φάρυγγας και το έσω ους, ενώ στη συνέχεια ακολουθεί προσβολή των περιφαρυγγικών ιστών και σηπτική θρόµβωση της έσω σφαγίτιδας φλέβας. Πρωτοπεριγράφτηκε το 1936 από τον Lemierre. Στην προ αντιβιοτικών εποχή ήταν πολύ συχνή ασθένεια και με υψηλή θνησιμότητα. Με την εισαγωγή των αντιβιοτικών η συχνότητα και η θνησιμότητα του συνδρόμου ελαττώθηκε για τον λόγο αυτό σήμερα είναι γνωστή ως “η ξεχασμένη νόσος”. Η συχνότητα του συνδρόμου Lemierre κυμαίνεται μεταξύ 0,6-2,3/ εκατομμύριο πληθυσμού. Είναι πιο συχνό στους άνδρες από στις γυναίκες σε αναλογία περίπου 2:1. Εμφανίζεται συχνότερα στους εφήβους και στους νεαρούς ενήλικες αλλά μπορεί να προσβάλλει και άλλες ηλικίες. Οι ασθενείς είναι συνήθως υγιείς και χωρίς ανοσολογικό πρόβλημα. Η θνησιμότητα του συνδρόμου παραμένει υψηλή και κυμαίνεται από 4%-18%.
Η
σηπτική θρόμβωση του σηραγγώδους κόλπου συνήθως προκύπτει από λοιμώξεις στον οφθαλμικό κόγχο, τους παραρρινικούς κόλπους και το ανώτερο τμήμα του προσώπου (το αποκαλούμενο επικίνδυνο τρίγωνο του προσώπου). Σε άτομα με θρομβοφλεβίτιδα της προσωπικής φλέβας, κομμάτια ενός μολυσμένου θρόμβου μπορεί να επεκτείνονται στον σηραγγώδη κόλπο προκαλώντας θρομβοφλεβίτιδα του σηραγγώδους κόλπου. Η λοίμωξη προσβάλλει συνήθως μόνο έναν κόλπο αρχικά, αλλά μπορεί να διαδοθεί στην αντίθετη πλευρά μέσω των ενδοσηραγγωδών κόλπων. Η θρομβοφλεβίτιδα του σηραγγώδους κόλπου μπορεί να προσβάλει το απαγωγό νεύρο καθώς διασχίζει τον κόλπο και μπορεί επίσης να προσβάλει τα νεύρα που εμβυθίζονται μέσα στο πλάγιο τοίχωμα του κόλπου.
Η σηπτική θρόμβωση του σηραγγώδους κόλπου συχνά οδηγεί στην ανάπτυξη οξείας μηνιγγίτιδας και μπορεί να θέσει σε κίνδυνο τη ζωή του ασθενή.
Τραύμα, χειρουργικές επεμβάσεις και φλεβική εγκεφαλική θρόμβωση.
Το τραύμα μπορεί επίσης να είναι ένας αιτιολογικός προάγοντας για την φλεβική εγκεφαλική θρόμβωση. Η θρόμβωση εύκολα μπορεί να αγνοηθεί σε περιπτώσεις ήσσονος σημασίας τραυματισμών στο κεφάλι. Οι νευροχειρουργικές επεμβάσεις έχουν ενοχοποιηθεί επίσης για την φλεβική εγκεφαλική θρόμβωση.
Η
παρουσία θρόμβου μέσα στον φλεβώδη κόλπο προκαλεί διακοπή της ροής του φλεβικού αίματος και φλεβική στάση με επακόλουθη αύξηση της πίεσης στο φλεβικό σύστημα. Το γεγονός αυτό ασκεί πίεση στα αραχνοειδή σωμάτια, που παροχετεύουν το εγκεφαλονωτιαίο υγρό στους φλεβώδεις κόλπους με αποτέλεσμα αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης, χωρίς συνήθως εικόνα υδροκέφαλου, αφού δεν διαταράσσεται η επικοινωνία του κοιλιακού συστήματος με τον υπαραχνοειδή χώρο.Επιπλέον, η αύξηση της φλεβικής πίεσης προκαλεί, λόγω
αύξησης της υδροστατικής πίεσης στον αυλό των αγγείων, διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και
αγγειοκινητικό οίδημα, δηλαδή έξοδο υγρού από τα τριχοειδή στον διάμεσο χώρο του εγκεφαλικού παρεγχύματος. Όταν τα παράπλευρα φλεβικά δίκτυα παροχέτευσης είναι ανεπαρκή ή δεν εκδηλώνεται διάνοιξη των εφεδρικών τριχοειδικών αγγείων, που είναι υπεύθυνα για την αύξηση του όγκου του αίματος στον εγκέφαλο σε τέτοιες καταστάσεις, τότε η περαιτέρω αύξηση της πίεσης στον αυλό των φλεβικών αγγείων οδηγεί σε μείωση του σχετικού εγκεφαλικού όγκου αίματος (rCBV), δηλαδή σε ε
λάττωση της αρτηριακής παροχής. Δημιουργούνται συνθήκες τοπικής ισχαιμίας, που διαταράσσουν τον ενεργειακό μεταβολισμό δημιουργίας ΑΤΡ και προκαλούν δυσλειτουργία της αντλίας ιόντων ΝΑ+/Κ+ στη μεμβράνη των εγκεφαλικών κυττάρων. Το γεγονός αυτό οδηγεί στην είσοδο μορίων νερού από τον εξωκυττάριο στον ενδοκυττάριο χώρο, λόγω διαφοράς οσμωτικότητας, δηλαδή σε
κυτταροτοξικό οίδημα, συνεπακόλουθο κυτταρικό θάνατο και ανάπτυξη
εμφράκτου. Η αυξημένη συχνότητα
αιμορραγικών φλεβικών εμφράκτων σ΄αυτούς τους ασθενείς εξηγείται από την αυξημένη φλεβική και τριχοειδική πίεση, που προκαλεί καταστροφή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, συνακόλουθη έξοδο υγρού και διαπήδηση ερυθρών αιμοσφαιρίων από τα τριχοειδή στον διάμεσο χώρο. Αντίθετα, στην περίπτωση των αρτηριακών φλεβικών εμφράκτων, η πίεση στα τριχοειδή είναι μειωμένη λόγω της θρόμβωσης και η αιμορραγία εκδηλώνεται κατά την επαναιμάτωση του ιστού, που έχει υποστεί βλάβη από την ισχαιμία. Συνεπώς, οι παρεγχυματικές βλάβες σε ασθενείς με εγκεφαλική φλεβοθρόμβωση οφείλονται στο αγγειοκινητικό οίδημα και το κυτταροτοξικό οίδημα, τα οποία μπορεί να συνυπάρχουν ενώ η αιμορραγία θεωρείται το τελικό αποτέλεσμα της παθοφυσιολογικής διαδικασίας της εγκεφαλικής φλεβοθρόμβωσης. Η εγκεφαλική φλεβοθρόμβωση παρουσιάζει συνήθως μη ειδική και ποικιλόμορφη κλινική εικόνα, ενώ δεν είναι σπάνια η πλήρης απουσία κλινικών συμπτωμάτων.
Η παρεμπόδιση της κυκλοφορίας αίματος στις εγκεφαλικές φλέβες προκαλεί
εγκεφαλικό οίδημα και φλεβικό έμφρακτο, ενώ η απόφραξη των φλεβικών κολποειδών προκαλεί
ενδοκράνια υπέρταση. Ο χρόνος εμφάνισης των κλινικών συμπτωμάτων ποικίλλει και κυμαίνεται από 48 ώρες έως 30 ημέρες.
Το εύρος των κλινικών εκδηλώσεων είναι μεγάλο και η πορεία της νόσου ποικίλλει, αλλά η διάγνωση μπορεί να καθυστερήσει λόγω της βραδύτητας έναρξης των συμπτωμάτων που μπορεί να διαρκέσει από δύο μέρες έως και ένα μήνα στο 50-80% των ασθενών. Οι κύριες εκδηλώσεις λόγω αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης είναι η
κεφαλαλγία (στο 90% των ασθενών) και το
οίδημα οπτικής θηλής (στο 30% των ασθενών), που μπορεί να συνοδεύεται από απώλεια της όρασης και διπλωπία σε περίπτωση πίεσης του 6ου κρανιακού νεύρου. Σημαντικό εύρημα αποτελούν οι
επιληπτικές κρίσεις, εστιακές ή γενικευμένες (στο 40% των ασθενών), οι εστιακές νευρολογικές εκδηλώσεις, καθώς και οι μεταβολές του επιπέδου συνείδησης. Συμπτώματα όπως δυσαρθρία και αφασία εκπομπής είναι εξαιρετικά σπάνια.
Η εστιακή νευρολογική σημειολογία οφείλεται συνήθως σε δευτεροπαθείς παρεγχυματικές βλάβες. Τα συμπτώματα μπορεί να ομοιάζουν με αυτά του αρτηριακού εγκεφαλικού, αλλά έχουν βραδύτερη ανάπτυξη και τάση διακύμανσης, ενώ η παρουσία ενδοκράνιας υπέρτασης και επιληπτικών κρίσεων αποτελούν σημαντικές διαφορές. Η πρόγνωση της νόσου είναι καλή, αλλά έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις θανάτου λόγω
εγκεφαλικού εγκολεασμού. Η εισβολή της νόσου με κώμα, η θρόμβωση του εν τω βάθει εγκεφαλικού φλεβικού δικτύου, η λοίμωξη του ΚΝΣ, η κακοήθεια ή η ενδοκρανιακή αιμορραγία συσχετίζονται με χειρότερη πρόγνωση.
Ο πιο συχνά θρομβωμένος φλεβώδης κόλπος είναι ο άνω οβελιαίος κόλπος και ακολουθεί ο εγκάρσιος κόλπος, ενώ κατ’ άλλους προηγείται ο εγκάρσιος και έπεται ο άνω οβελιαίος κόλπος. Η μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης θρόμβωσης στον άνω οβελιαίο κόλπο έχει αποδοθεί στο γεγονός ότι οι φλοιϊκές φλέβες παροχετεύουν σε αυτόν ενάντια στην κατεύθυνση της ροής του αίματος, ενώ η παρουσία ινωδών διαφραγματίων προκαλεί στροβιλώδη ροή. Σε πολλές περιπτώσεις (30%)
προσβάλλονται περισσότεροι του ενός φλεβώδεις κόλποι. Σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών προσβάλλονται τόσο οι φλεβώδεις κόλποι, όσο και οι εγκεφαλικές ή παρεγκεφαλιδικές φλέβες (30-40%). Η
επέκταση της θρόμβωσης εξαρτάται άμεσα από την ανατομία του φλεβικού συστήματος -πχ. από τον επικρατούντα εγκάρσιο κόλπο στον άνω οβελιαίο κόλπο, όπου ο ένας αποτελεί άμεση ανατομική συνέχεια του άλλου-, ενώ υποστηρίζεται η τάση εξάπλωσης του θρόμβου από τα κεντρικά στα περιφερικά φλεβικά στελέχη, δηλαδή από τους φλεβώδεις κόλπους στις εγκεφαλικές φλέβες .
Θρόμβωση έσω σφαγίτιδας φλέβας. [Internal Jugular Vein Thrombosis, (IJVT)]
Η
έσω σφαγίτιδα φλέβα, όπου αθροίζεται το αίμα από τις σύστοιχες φλέβες της κεφαλής και του τραχήλου, πορεύεται στον τράχηλο και ενώνεται με τη σύστοιχη υποκλείδια φλέβα για να σχηματίσουν την σύστοιχη ανώνυμη φλέβα. Η θρόμβωση της έσω σφαγίτιδας περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1936 από τον
Lemierre από τον οποίο πήρε και το όνομά του. Αποτελεί σπάνια και σοβαρή επιπλοκή λοίμωξης του ανωτέρου αναπνευστικού. Αφορά κυρίως νεαρούς ενήλικες σε καλή γενική κατάσταση μετά από επεισόδιο φαρυγγοαμυγδαλίτιδας ή άλλης λοίμωξης της κοιλότητας του στόματος. Η επέκταση της λοίμωξης κατά συνέχεια ιστού προσβάλλει την έσω σφαγίτιδα φλέβα, με αποτέλεσμα θρομβοφλεβίτιδα με σαφή σημεία φλεγμονής και λοίμωξης. Τα κύρια σημεία και συμπτώματα σχετίζονται με το πρόσφατο ιστορικό λοίμωξης στοματικής κοιλότητας και αποτελούν άλγος και ευαισθησία στην πλάγια τραχηλική χώρα, τοπικό οίδημα, σκληρία, δυσφαγία, κακουχία και πυρετό. Η σηπτική θρομβοφλεβίτιδα επιπλέκεται από πολλαπλά εμβολικά αποστήματα στους πνεύμονες και στις αρθρώσεις. Συνήθως η πάθηση είναι μονόπλευρη. Αναφέρονται επιπλοκές από το νευρικό σύστημα, τους νεφρούς, τους οφθαλμούς και την καρδιά. Ο κύριος αιτιολογικός παράγοντας που απομονώνεται στην πλειονότητα των περιπτώσεων είναι το
Fusobacterium necrophorum (81,7% των περιπτώσεων) που αποτελεί στέλεχος της φυσιολογικής χλωρίδας του στόματος (Gram-αρνητικό αναερόβιο). Το σύνδρομο προκαλείται και από άλλους μικροοργανισμούς, όπως είδη Streptococcus, Peptosteptococcus, Bacteroides κ.λπ. Η πάθηση αυτή έχει παρατηρηθεί και μετά από λοιμώδη μονοπυρήνωση. Στο 10% των περιπτώσεων μπορεί να έχει πολυμικροβιακή αιτιολογία, ενώ στο 12,8% των περιπτώσεων οι καλλιέργειες του αίματος είναι αρνητικές. Η συχνότητα της νόσου κυμαίνεται από 0,6-2,3/εκατομμύριο πληθυσμού και είναι πιο συχνή στους άνδρες. Η διάγνωση πρέπει να είναι άμεση και να βασίζεται στην κλινική υποψία και τα αντικειμενικά ευρήματα. Η IJVT επέρχεται και χωρίς λοίμωξη. Κύρια αίτια αποτελούν η χρήση καθετήρων, η υποκείμενη νεοπλασία και η θρομβοφιλία (αναφορές μεμονωμένων περιστατικών με μειωμένη PS και μετάλλαξη FV Leiden) και σε γυναίκες η χρήση αντισυλληπτικών. Με την έγκαιρη διάγνωση, την άμεση και επιθετική αντιμικροβιακή αγωγή, η έκβαση του συνδρόμου είναι καλή στην πλειονότητα των περιπτώσεων.
Διάγνωση.
Η απεικονιστική εξέταση που επιβεβαιώνει τη διάγνωση της εγκεφαλικής φλεβικής θρόμβωσης είναι η
μαγνητική τομογραφία και η
φλεβική αγγειογραφία εγκεφάλου.
Η απεικόνιση του θρόμβου στη μαγνητική τομογραφία εξαρτάται από την ηλικία του και την υπολειπόμενη ροή στο θρομβωμένο αγγείο. Στην
οξεία φάση της φλεβικής θρόμβωσης, δηλαδή τις πρώτες 3-5 ημέρες, όταν η αποδόμηση του αίματος βρίσκεται στη φάση της δεοξυαιμοσφαιρίνης, η αποφραγμένη φλέβα έχει ίσης έντασης σήμα με τον υποκείμενο εγκεφαλικό φλοιό στις Τ1WI ακολουθίες και χαμηλό σήμα στις Τ2WI ακολουθίες. Ο θρομβωμένος φλεβώδης κόλπος απεικονίζεται διογκωμένος και τα όρια του είναι κυρτά και όχι κοίλα ή ευθεία, όπως στο φυσιολογικό αγγείο. Το χαμηλό σήμα στις Τ2WI ακολουθίες μπορεί να μιμηθεί το φυσιολογικό κενό ροής (flow void), ενώ το θρομβωμένο αγγείο υπάρχει κίνδυνος να διαλάθει της προσοχής μας, εξαιτίας παρόμοιου σήματος με τον φλοιό στις Τ1WI ακολουθίες. Προσεκτική ανάλυση των τομών σε πολλαπλά επίπεδα, η αξιολόγηση της ακολουθίας Τ1WI μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας με το χαρακτηριστικό σημείο του
«κενού δέλτα» (empty delta sign), και η χρήση άλλων ακολουθιών ή μεθόδων, όπως η Τ2* και η
μαγνητική φλεβογραφία θα μας οδηγήσουν στη σωστή διάγνωση. Συγκεκριμένα, η Τ2* ακολουθία μπορεί να φανεί ιδιαίτερα χρήσιμη στην ανάδειξη των μικρών θρομβωμένων φλοιϊκών φλεβών και της θρόμβωσης των φλεβωδών κόλπων στην οξεία φάση, όπου παρουσιάζουν πολύ χαμηλό σήμα στις Τ2WI ακολουθίες. Η αξιολόγηση του συνόλου της εξέτασης αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για τη σωστή εκτίμηση των απεικονιστικών ευρημάτων.
Το σημείο του
«κενού δέλτα», που εμφανίζεται στις Τ1WI ακολουθίες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας σε εγκάρσιο και στεφανιαίο επίπεδο αποτελεί μία τριγωνική περιοχή εμπλουτισμού με χαμηλού σήματος κέντρο σε διαδοχικές τομές, κυρίως στην περιοχή του άνω οβελιαίου κόλπου. Πολλές υποθέσεις προσπάθησαν να εξηγήσουν αυτό το απεικονιστικό εύρημα, όπως: α) η επανασηραγγοποίηση του θρόμβου μέσα στον φλεβώδη κόλπο, β) η οργάνωση του θρόμβου, γ) η καταστροφή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και δ) η άποψη που φαίνεται να επικρατεί, ότι πέριξ του θρόμβου εμπλουτίζονται διατεταμένα παράπλευρα φλεβικά κανάλια, που βρίσκονται μέσα και πέριξ της σκληράς μήνιγγας.
Η
μαγνητική φλεβογραφία αναδεικνύει την απουσία ροής, όμως πρέπει πάντα να αξιολογείται με προσοχή και σε συνάρτηση με τις υπόλοιπες ακολουθίες της μαγνητικής τομογραφίας, αν λάβουμε υπόψη μας τις περιπτώσεις υποπλαστικών φλεβωδών κόλπων, γιγαντιαίων αραχνοειδών σωματίων, και άλλων καταστάσεων τεχνικής φύσεως, που μπορεί να μιμηθούν εγκεφαλική φλεβοθρόμβωση. Επιπλέον, η ανάλυση των εικόνων πηγής θεωρείται απαραίτητη προς αποφυγή ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων.
Η θρόμβωση φλεβώδους κόλπου προκαλεί παροχέτευση του φλεβικού αίματος διαμέσου των μυελωδών φλεβών στις υποεπενδυματικές φλέβες. Το παράπλευρο αυτό δίκτυο απεικονίζεται ως διατεταμένα αγγειακά στελέχη κάθετα προσανατολισμένα στο φλεβικό σύστημα με χαμηλό σήμα στις Τ2WI ακολουθίες (flow void), ενώ εμπλουτίζονται στις Τ1WI ακολουθίες μετά την ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικής ουσίας.
Στην
υποξεία φάση της θρόμβωσης μεταξύ της 5ης και 30ης ημέρας από την έναρξη αυτής, όταν βρισκόμαστε στη φάση της μεθαιμοσφαιρίνης, παρατηρείται αύξηση του σήματος στις Τ1WI και Τ2WI ακολουθίες, ενώ παραμένει το σημείο του «κενού δέλτα» μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας στις Τ1WI ακολουθίες. Οι αλλαγές που επέρχονται 2-4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θρόμβωσης εξαρτώνται άμεσα από το βαθμό ροής και επανασηραγγοποίησης στο πάσχον αγγείο και ανήκουν στη χρόνια φάση της νόσου. Η πλήρης
επανασηραγγοποίηση και η αποκατάσταση της ροής (flow void) είναι η κατάληξη σ’ ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών. Η παραμονή θρόμβου στη χρόνια φάση, απαντάται στο 15% των περιστατικών και χαρακτηρίζεται από ίσης έντασης σήμα στις Τ1WI ακολουθίες, ενώ έχει ήπια ή μέτρια αυξημένο σήμα στις Τ2WI ακολουθίες . Γενικά, μπορεί να υπάρχει μεγάλη ποικιλομορφία στην ένταση του μαγνητικού σήματος και δεν είναι σπάνιες οι περιπτώσεις που είναι παρόμοιο με αργή ροή εντός βατών αγγείων. Ο χρόνια
οργανωμένος θρόμβος παρουσιάζει σημαντική νεοαγγείωση, η οποία εμπλουτίζεται έντονα μετά την ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικής ουσίας στις Τ1WI ακολουθίες. Η απεικόνιση αυτή δεν πρέπει να μας παρασύρει στην εκτίμηση ότι υπάρχει πλήρης ροή στο εν λόγω αγγείο. Η
μαγνητική φλεβογραφία κρίνεται απαραίτητη για την τελική διάγνωση σ’ αυτές τις περιπτώσεις, ενώ ιδιαίτερα χρήσιμες είναι οι εικόνες πηγής. Το πάσχον αγγείο εξαιτίας του θρόμβου έχει ανώμαλα, ελικοειδή τοιχώματα, ενώ αναπτύσσεται σημαντικό παράπλευρο φλεβικό δίκτυο κάθετα φερόμενο στο θρομβωθέν αγγείο και το κοιλιακό σύστημα, το οποίο αποτελείται από διατεταμένες, ελικοειδείς μυελώδεις φλέβες με παρουσία flow void στις Τ1WI και Τ2WI ακολουθίες και εμπλουτισμό μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας στις Τ1WI ακολουθίες.
Η πάχυνση της σκληράς και της αραχνοειδούς μήνιγγας και ο έντονος εμπλουτισμός τους μπορεί να αποτελέσουν απεικονιστικό εύρημα στο χρόνιο στάδιο της εγκεφαλικής φλεβοθρόμβωσης.
Η παρουσία
δευτεροπαθών παρεγχυματικών βλαβών σε ασθενείς με εγκεφαλική φλεβοθρόμβωση ανέρχεται στο 50-60% του συνόλου των περιστατικών. Ο χαρακτήρας και η εμφάνιση ή όχι βλαβών στο εγκεφαλικό παρέγχυμα εξαρτάται από το βαθμό απόφραξης του θρομβωμένου αγγείου, την αύξηση της φλεβικής πίεσης και τη θέση προσβολής, δηλαδή αν η θρόμβωση αφορά τους φλεβώδεις κόλπους, τις επιφανειακές φλοιϊκές φλέβες ή το εν τω βάθει φλεβικό σύστημα. Περιοχές
εστιακού οιδήματος με ή χωρίς συνοδό αιμορραγία στον φλοιό και την υποφλοιώδη λευκή ουσία, οι οποίες δεν αντιστοιχούν σε περιοχές αρτηριακής άρδευσης είναι οι συνήθεις παρεγχυματικές αλλοιώσεις στην εγκεφαλική φλεβοθρόμβωση. Οι περιοχές αυτές απεικονίζονται με αυξημένο σήμα στις Τ2WI και FLAIR ακολουθίες.
Τα
αιμορραγικά στοιχεία στα φλεβικά έμφρακτα είναι συχνά – 35-40% –, είτε εξαιτίας της αυξημένης φλεβικής και τριχοειδικής πίεσης, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, είτε εξαιτίας της συνεχιζόμενης αρτηριακής παροχής σε περιοχή κυτταρικής νέκρωσης. Η παρουσία αιματώματος στη λευκή ουσία ή στα όρια λευκής και φαιάς ουσίας είναι χαρακτηριστική, όπως και τα μικροαιμορραγικά στοιχεία, εύρημα πολύ πιο συχνό στα φλεβικά παρά στα αρτηριακά έμφρακτα.
Ένα ιδιαίτερο γνώρισμα των φλεβικών εμφράκτων είναι ότι, ακόμη και μεγάλου μεγέθους βλάβες μπορεί
να υποστραφούν πλήρως, ανεξάρτητα από την επανασηραγγοποίηση των θρομβωμένων φλεβωδών κόλπων και φλεβών. Μία λογική υπόθεση είναι ότι μεγάλο τμήμα της βλάβης συνιστά το αναστρέψιμο αγγειοκινητικό οίδημα, ενώ το μέγεθος του φλεβικού εμφράκτου και η εγκατάσταση μη αναστρέψιμων βλαβών επηρεάζεται από το υπάρχον παράπλευρο φλεβικό δίκτυο. Το μέγεθος της βλάβης στις Τ1WI ακολουθίες εξαρτάται από το βαθμό επανασηραγγοποίησης μόνο τον πρώτο μήνα μετά την έναρξη της θρόμβωσης.
Τα φλεβικά έμφρακτα δεν είναι σπάνιο να μην κατανέμονται σε αναγνωρίσιμη περιοχή φλεβικής παροχέτευσης. Υπάρχουν βέβαια κάποια πρότυπα παρεγχυματικών βλαβών, που συνδέονται με θρόμβωση συγκεκριμένου φλεβώδους κόλπου. Η παρουσία αιμορραγικού υλικού παραοβελιαία στον θόλο του μετωπιαίου λοβού, ετερόπλευρα ή αμφοτερόπλευρα, που δεν προσβάλλει το φλοιό, είναι ενδεικτική θρόμβωσης του άνω οβελιαίου κόλπου. Ετερόπλευρο αιμορραγικό έμφρακτο στον κροταφικό λοβό, χωρίς ιστορικό τραυματισμού, πρέπει αμέσως να εγείρει την υπόνοια θρόμβωσης του εγκαρσίου κόλπου. Τέλος, αμφοτερόπλευρες βλάβες στην εν τω βάθει φαιά ουσία με ή χωρίς συνοδό αιμορραγία, μπορεί να οφείλονται σε θρόμβωση των έσω εγκεφαλικών φλεβών, της φλέβας του Γαληνού ή του ευθέως φλεβώδους κόλπου. Το αμφοτερόπλευρο οίδημα των θαλάμων με δυνατότητα επέκτασης στον κερκοφόρο πυρήνα και την εν τω βάθει λευκή ουσία αποτελούν τα χαρακτηριστικά ευρήματα της εν τω βαθει εγκεφαλικής φλεβικής θρόμβωσης.
Η ακολουθία διάχυσης (DWI) βασίζεται στην τυχαία κίνηση ή διάχυση των μορίων του νερού, ενώ μας παρέχει τους χάρτες ADC, που δεικνύουν αν το οίδημα του εγκεφαλικού παρεγχύματος είναι κυτταροτοξικής ή αγγειοκινητικής προέλευσης. Το
αγγειοκινητικό οίδημα -υψηλό σήμα στους χάρτες ADC- αναπτύσσεται πρωϊμότερα και σε μεγαλύτερο βαθμό στην εγκεφαλική φλεβοθρόμβωση απ’ ότι στην αρτηριακού τύπου ισχαιμία. Επίσης, έχει υποστηριχθεί η συνύπαρξη του αγγειοκινητικού και κυτταροτοξικού οιδήματος-παρουσία ταυτόχρονα περιοχών με αυξημένο καιμειωμένο σήμα στους χάρτες ADC- στο οξύ στάδιο της εγκεφαλικής φλεβοθρόμβωσης. Περιοχές με υψηλό σήμα αρχικά στους χάρτες ADC κατά κανόνα επανέρχονται στο φυσιολογικό. Περιορισμός της διάχυσης, δηλαδή αυξημένο σήμα στις DWI ακολουθίες σε συνδυασμό με χαμηλό σήμα στους χάρτες ADCείναι ενδεικτικά κυτταροτοξικού οιδήματος και αποτελούν ένδειξη επακόλουθης ανάπτυξης εμφράκτου ή αιμορραγίας σε άτομα με οξεία φλεβική θρόμβωση του εγκεφάλου. Το συμπέρασμα αυτό δεν είναι απόλυτο, δηλαδή περιοχές με χαμηλό σήμα στους χάρτες ADC μπορεί να επανέλθουν στο φυσιολογικό.
Διάχυτο
οίδημα του εγκεφαλικού παρεγχύματος με ασαφοποίηση των ελίκων του φλοιού, ασαφοποίηση των δεξαμενών και λεπτοφυή απεικόνιση του κοιλιακού συστήματος χωρίς εστιακές βλάβες απαντάται στο 42% των περιπτώσεων ασθενών με εγκεφαλική φλεβοθρόμβωση. Η παρουσία
ενδοκοιλιακής αιμορραγίας σε νεογνά ως συνέπεια εγκεφαλικής φλεβοθρόμβωσης αποτελεί ένα ακόμη πιθανό απεικονιστικό εύρημα. Παρουσία εμπλουτισμού εντός των ορίων των παρεγχυματικών βλαβών, λόγω διαταραχής του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, έχει αναφερθεί κυρίως σε έλικες του εγκεφάλου, με δυνατότητα επέκτασης στη λευκή ουσία. Εμπλουτισμός του σκηνιδίου, πιθανώς λόγω παράπλευρου φλεβικού δικτύου, λεπτομηνιγγικός εμπλουτισμός, καθώς και εμπλουτισμός φλοιϊκών φλεβών, εξαιτίας φλεβικής στάσης μπορεί να καταγραφεί μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας. Μία σημαντική παράμετρος στη διάγνωση της εγκεφαλικής φλεβοθρόμβωσης είναι αυτή των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων. Η παρουσία υποπλαστικού ή απλαστικού εγκάρσιου κόλπου, η υψηλή θέση και η ασυμμετρία του ληνού του Ηροφίλου, τα γιγαντιαία αραχνοειδή σωμάτια και τα ινώδη διαφραγμάτια εντός των φλεβωδών κόλπων μπορεί να δημιουργήσουν
διαφοροδιαγνωστικά προβλήματα. Επιπλέον, όταν η ροή του αίματος είναι παράλληλη με το επίπεδο απεικόνισης ή όταν υπάρχει αργή ροή μπορεί να δημιουργηθούν κενά ροής (flow gap), που δίνουν ψευδή εικόνα θρόμβωσης των φλεβωδών κόλπων
Αντιμετώπιση.
Η θεραπεία στην οξεία φάση περιλαμβάνει την αναγνώριση και θεραπεία των παραγόντων κινδύνου και τη σταθεροποίηση των αιμοδυναμικών και μεταβολικών παραμέτρων των ασθενών. Η άμεση έναρξη αγωγής με
αντιπηκτικά, συνηθέστερα ηπαρίνη, συνίσταται ακόμη κι αν στον απεικονιστικό έλεγχο αποκαλύπτονται αιμορραγικά στοιχεία. Αν και οι ασθενείς με εγκεφαλική φλεβική θρόμβωση μπορεί να ανακάμψουν με την αντιπηκτική θεραπεία, 9% έως 13% αυτών έχουν κακή έκβαση, παρά την αντιπηκτική αγωγή. Η αντιπηκτική από μόνη της δεν μπορεί να διαλύσει τον θρόμβο, και η κλινική κατάσταση μπορεί να επιδεινωθεί ακόμη και κατά την θεραπεία με ηπαρίνη. Σε αυτές τις περιπτώσεις η
ενδαγγειακή θρομβεκτομή / θρομβόλυση συνίσταται.
Η αποσυμπιεστική κρανιοτομή μπορεί να απαιτηθεί ως σωτήριο μέτρο για τη ζωή του ασθενούς εάν ένα μεγάλο φλεβικό έμφρακτο οδηγεί σε μια σημαντική αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης. Ομοίως, μεγάλες αιμορραγικές εξαλλαγές μπορεί να απαιτήσουν άμεση χειρουργική εκκένωση σε περίπτωση που συνδέονται με μια προοδευτική εγκατάσταση σοβαρού νευρολογικού ελλείμματος. Η αντιμετώπιση
δευτερογενών επιπλοκών, π.χ. υδροκεφάλου, μπορεί να απαιτήσει επίσης χειρουργική αντιμετώπιση.
Νευρολογική επιδείνωση μπορεί να συμβεί στο 23% των ασθενών, ακόμη και αρκετές ημέρες μετά τη διάγνωση. Η νευρολογική επιδείνωση μπορεί να αφορά διαταραχή συνείδησης, διαταραχή της νοητικής κατάστασης, επιληπτικές κρίσεις, επιδείνωση υπάρχοντος ή εμφάνιση ενός νέου εστιακού ελλείμματος, αύξηση στην ένταση του πονοκεφάλου, ή απώλεια της όρασης. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών με νευρολογική επιδείνωση θα έχουν νέες αλλοιώσεις του παρεγχύματος όταν ο νευροαπεικονιστικός έλεγχος επαναλαμβάνεται.
Περίπου το 3% έως 15% των ασθενών πεθαίνουν κατά την οξεία φάση της διαταραχής. Οι θάνατοι μετά την οξεία φάση κατά κύριο λόγο σχετίζονται με τις υποκείμενες συνθήκες, ιδίως τις κακοήθειες.
Η
αντιπηκτική αγωγή πρέπει να συνεχιστεί τουλάχιστον για 6 μήνες σε ασθενείς με ιδιοπαθή θρόμβωση και καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής τους σε ασθενείς στους οποίους ανευρίσκονται αιματολογικές παθήσεις ή γονιδιακές μεταλλάξεις.
2."Cerebral venous thrombosis in spontaneous intracranial hypotension.", Schievink WI, Maya MM, Headache. 2008 Nov-Dec;48(10):1511-9.
3."Safety of lumbar puncture in patients with cerebral venous thrombosis.", Canhão P, Abreu LF, Ferro JM, Stam J, Eur J Neurol. 2013 Jul;20(7):1075-80.
4."Απεικονιστικά χαρακτηριστικά των φλεβικών εμφράκτων με τη μαγνητική τομογραφία.", Χ. Μασκαλίδης, Κ. Βασιλειάδης, Σ. Χονδροματίδου, Φ. Γκουτσαρίδου, Μ. Εμμανουηλίδου,Ι. Τσιτουρίδης, Ελληνική Ακτινολογία Τόμος 44, (3):163-181, 2013.
5."Cerebral venous sinus thrombosis.", Holger Allroggen, Richard J Abbott, Postgrad Med J 2000;76:12-15.
6."Cerebral venous sinus thrombosis: Incidence of venous thrombosis recurrence and survival.", I. Gosk-Bierska, W. Wysokinski,R. D. Brown Jr, K. Karnicki, Neurology September 12, 2006 vol. 67 no. 5 814-819.
7."Thrombosis of the Cerebral Veins and Sinuses.", Jan Stam, N Engl J Med 2005; 352:1791-1798.
8."Heparin treatment in sinus venous thrombosis.", K.M. Einhäupl, A. Villringer, S. Mehraein, The Lancet, Volume 338, Issue 8767, 7 September 1991, Pages 597-600.
9."Emergent Decompressive Craniectomy in Patients with Fixed Dilated Pupils Due to Cerebral Venous and Dural Sinus Thrombosis: Report of Three Cases.", Stefini Roberto, Latronico Nicola, Cornali Claudio, Neurosurgery, September 1999 - Volume 45 - Issue 3 - p 626.
10."Cerebral venous thrombosis: diagnosis and management.", M.-G. Bousser, Journal of Neurology, April 2000, Volume 247, Issue 4, pp 252–258.
