Τα προλακτινώματα αποτελούν τα συχνότερα αδενώματα της υπόφυσης. Συνήθως είναι σποραδικά, ενίοτε στα πλαίσια του συνδρόμου MEN 1 και σπάνια είναι οικογενή. Πρόκειται για μονοκλωνικά συνήθως καλοήθη, μικρά ενδοεφιππιακά αδενώματα (90% των περιπτώσεων). Είναι συχνότερα στις γυναίκες ηλικίας 20-50 ετών ενώ σπάνια εμφανίζονται σε παιδιά ή εφήβους. Σε ένα μικρό ποσοστό μπορεί να είναι ανθεκτικά στη θεραπεία, να διηθούν τους παρακείμενους ιστούς ή να είναι κακοήθη και να δίνουν μεταστάσεις.
Προλακτίνη.
Η προλακτίνη-PRL αποτελεί πολυπεπτιδικής φύσεως ορμόνη που εκκρίνεται από τα λακτοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης. Η έκκρισή της ρυθμίζεται από τον υποθάλαμο μέσω διεγερτικών και ανασταλτικών ουσιών. Αντίθετα με τις άλλες ορμόνες του προσθίου λοβού της υπόφυσης, η κύρια τονική δράση του υποθαλάμου στην έκκριση της προλακτίνης είναι ανασταλτική. Η κύρια υποθαλάμιος προέλευσης ουσία με ανασταλτική δράση στην έκκριση της προλακτίνης είναι η δοπαμίνη. Τα φυσιολογικά βασικά επίπεδα προλακτίνης στο αίμα κυμαίνονται από 100-500 mU/Ι (5-25 ng/ml) κατά τη διάρκεια της ημέρας, και σχεδόν διπλασιάζονται κατά τη διάρκεια της νύκτας οπότε και παρατηρείται εντονότερη εκκριτική δραστηριότητα των λακτοτρόπων κυττάρων. Η προλακτίνη έχει πάνω από 300 γνωστές επιδράσεις. Διεγείρει τους μαστικούς αδένες για την παραγωγή γάλακτος (γαλουχία). Πιο συγκεκριμένα αυξημένες συγκεντρώσεις της προλακτίνης στον ορό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης προκαλούν διεύρυνση των μαστικών αδένων των μαστών και προετοιμασία τους για την παραγωγή γάλακτος. Η παραγωγή του γάλακτος ξεκινά μόλις τα επίπεδα της προγεστερόνης πέσουν στο τέλος της εγκυμοσύνης και υπάρξει ερέθισμα από θηλασμό. Μερικές φορές τα νεογέννητα μωρά (τόσο τα θηλυκά όσο και τα αρσενικά) εκκρίνουν μια γαλακτώδης ουσία από τις θηλές τους. Αυτή εν μέρει προκαλείται από τη μητρική προλακτίνη και άλλες ορμόνες. Η προλακτίνη προκαλεί στο σώμα σεξουαλική ικανοποίηση μετά τη σεξουαλική πράξη. Συγκεκριμένα η ορμόνη εξουδετερώνει την επίδραση της ντοπαμίνης, η οποία είναι υπεύθυνη για τη σεξουαλική διέγερση. Αυτό θεωρείται ότι προκαλεί τη σεξουαλική ανερέθιστη περίοδο. Η συγκέντρωσή της προλακτίνης μπορεί να είναι ένας δείκτης για το ποσό της σεξουαλικής ικανοποίησης και χαλάρωσης. Τα ασυνήθιστα υψηλά ποσά μπορεί να είναι υπεύθυνα για την ανικανότητα και την απώλεια της λίμπιντο. Εξαιρετικά υψηλά επίπεδα προλακτίνης μειώνουν τα επίπεδα των ορμονών φύλου (οιστρογόνα στις γυναίκες και τεστοστερόνη στους άνδρες). Οι επιδράσεις των εξαιρετικά μειωμένων επιπέδων προλακτίνης είναι πολύ πιο μεταβλητές. Η προλακτίνη εντός του κανονικού εύρους αναφοράς μπορεί να δράσει ως ασθενής γοναδοτροπίνη, αλλά την ίδια στιγμή καταστέλλει την έκκριση GnRH. Τα φυσιολογικά επίπεδα της προλακτίνης στα αρσενικά άτομα οδηγούν στην ενδυνάμωση των υποδοχέων της ωχρινοτρόπου ορμόνης, με αποτέλεσμα την έκκριση τεστοστερόνης, η οποία οδηγεί σε σπερματογένεση. Η προλακτίνη διεγείρει επίσης τον πολλαπλασιασμό των πρόδρομων ολιγοδενδροκυττάρων. Αυτά τα κύτταρα διαφοροποιούνται σε ολιγοδενδροκύτταρα, τα οποία είναι υπεύθυνα για το σχηματισμό των επιστρώσεων της μυελίνης στους νευράξονες του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η προλακτίνη έχει επίσης μια σειρά και από άλλες επιδράσεις όπως η συμβολή της στην επιφανειοδραστική σύνθεση των εμβρυικών πνευμόνων στο τέλος της κύησης και στην ανοσολογική ανοχή του εμβρύου από το μητρικό οργανισμό κατά την εγκυμοσύνη.
Υπάρχουν κυρίως τρεις διαφορετικές μορφές προλακτίνης σε σχέση με το μέγεθος της:
*Η μικρή προλακτίνη (little PRL) που είναι η κυρίαρχη μορφή. Έχει μοριακό βάρος περίπου 22 kDa. Είναι ένα πολυπεπτίδιο απλής αλύσου 198 αμινοξέων και αποτελεί το αποτέλεσμα της απομάκρυνσης ορισμένων αμινοξέων.
*Η μεγάλη προλακτίνη (big prolactin) που έχει μοριακό βάρος περίπου 48 kDa. Μπορεί να είναι προϊόν αλληλεπίδρασης διαφόρων μορίων προλακτίνης.
*Η πολύ μεγάλη προλακτίνη (big-big prolactin) που έχει μοριακό βάρος 150 kDa. Φαίνεται πως έχει πολύ μικρή βιολογική δραστικότητα.
Φυσιολογικά τα επίπεδα της PRL στο αίμα ανευρίσκονται ≤ 25ng/ml στις γυναίκες και ≤ 20 ng/ml στους άνδρες. Η μέθοδος που χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμότων επιπέδων της είναι η ανοσοραδιομετρική (IRMA). Η αιμοληψία πρέπει να γίνεται 1-2 ώρες μετά την πρωινή αφύπνιση και σε νηστεία. Μετρώνται συνήθως δύο δείγματα που να απέχουν χρονικά 20-30 λεπτά ή ένα συμψηφισμένο (pooled) δείγμα. Αν υπάρχει δυνατότητα, θα πρέπει να γίνεται διακοπή των λαμβανόμενων φαρμάκων για 72 h τουλάχιστο. Όταν τα επίπεδα της PRL είναι υψηλά, θα πρέπει να ανευρίσκεται η αιτία της υπερπρολακτιναιμίας. Το μεγαλύτερο ποσοστό της κυκλοφορούσας PRL υπό φυσιολογικές συνθήκες είναι μονομερές (little PRL). Στον ορό ωστόσο κυκλοφορούν και μεγαλύτερα μόρια (big-big-prolactin) τα οποία σχηματίζουν σύμπλοκα μόρια με ανοσοσφαιρίνες IgG. Τα σύμπλοκα αυτά έχουν βραδύτερη κάθαρση από τη φυσιολογική PRL, μικρή βιοδραστικότητα και δε σχετίζονται με την παρουσία αυτοαντισωμάτων. Αναδρομικές μελέτες έδειξαν ότι σε ασθενείς με υπερPRL, ένα ποσοστό 40% είχαν μακροπρολακτιναιμία. Το 20% αυτών των ασθενών παρουσίαζε γαλακτόρροια και το 45% διαταραχές της εμμήνου ρύσεως. Σε μια άλλη μελέτη, τα επίπεδα των FSH, LH και E2 ήταν σαφώς υψηλότερα στις ασθενείς με μακροπρολακτιναιμία συγκριτικά με αυτές με αληθή υπερπρολακτιναιμία. Επομένως, το ενδεχόμενο ύπαρξης μακροπρολακτιναιμίας θα πρέπει να διερευνάται σε όλες τις περιπτώσεις με άτυπη συμπτωματολογία και τιμές PRL 25-150 ng/ml. Η διάγνωση της απαλλάσσει τον ασθενή από περαιτέρω έλεγχο ή αντιμετώπιση. Οι μέθοδοι ανίχνευσης της μακροπρολακτιναιμίας είναι η χρωματογραφία γέλης και η καταβύθιση με πολυαιθυλαινογλυκόλη (PEG). Ανάκτηση μικρότερη του 40% της αρχικής τιμής PRL είναι συμβατή με μακροπρολακτιναιμία.
Αποτελεί την πιο συχνή ενδοκρινική διαταραχή του υποθαλαμο-υποφυσιακού άξονα και ένα από τα συχνότερα αίτια δευτεροπαθούς αμηνόρροιας. Υπάρχει πληθώρα φυσιολογικών και παθολογικών καταστάσεων κατά τις οποίες υπάρχει αύξηση των. Μια και μόνο μέτρηση PRL ορού πάνω από τα 40 ng/ml εφόσον έχει γίνει με τον προαναφερθέντα τρόπο θέτει τη διάγνωση της υπερπρολακτιναιμίας (υπερPRL). Στις περιπτώσεις με ελαφρώς αυξημένα επίπεδα PRL (20-40 ng/ml) είναι σκόπιμο να επαναλαμβάνεται ο προσδιορισμός και να επιβεβαιώνεται, προκειμένου να αποφευχθούν περιττοί και δαπανηροί απεικονιστικοί έλεγχοι. Η χρήση δυναμικών δοκιμασιών διεγερτικών ή κατασταλτικών (TRH, υπογλυκαιμίας, μετοκλοπραμίδης, L-Dopa) για τη διαφορική διάγνωση της ιδιοπαθούς υπερPRL από άλλα αίτια έχει σήμερα εγκαταληφθεί.
Οποιαδήποτε διαδικασία που παρεμβαίνει είτε στη σύνθεση είτε στη μεταφορά είτε στη δράση της ντοπαμίνης στα λακτοτρόπα κύτταρα μπορεί να προκαλέσει υπερPRL.
Η υπερPRL ανεξάρτητα αιτιολογίας εκδηλώνεται κλινικά με διαταραχές της γοναδικής λειτουργίας και γαλακτόρροια. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου προκαλεί ανωορρηξία και αμηνόρροια, είναι η μείωση ή πλήρης αναστολή της ρυθμικής έκκρισης της GnRH σαν αποτέλεσμα της διέγερσης του υποθαλαμικού ντοπαμινεργικού συστήματος από τα υψηλά επίπεδα PRL. Έτσι στις γυναίκες, ήπια υπερPRL (20-50 ng/ml) προκαλεί αρχικά βράχυνση της ωχρινικής φάσης και συχνομηνόρροια σαν αποτέλεσμα ανεπαρκούς ανάπτυξης του ωοθυλακίου στην εκκριτική φάση. Μέτρια υπερPRL (50-100 ng/ml) συχνά προκαλεί αραιομηνόρροια και αμηνόρροια ενώ υψηλότερα επίπεδα PRL (≥100 ng/ml) οδηγούν σε έκδηλο υπογοναδισμό, με χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων και τις κλινικές επιπτώσεις τους (ατροφία ουροποιογεννητικού συστήματος, οστεοπενία). Οι ανωτέρω διαταραχές συνοδεύονται από μείωση της libido και υπογονιμότητα. Γαλακτόρροια απαντάται μόνο στο 30% των γυναικών με υπερPRL. Πιθανές εξηγήσεις για την απουσία της στις υπόλοιπες ασθενείς, είναι η ανεπαρκής οιστρογονική δράση στο μαστό (λόγω χαμηλών επιπέδων οιστρογόνων στην περιφέρεια) και η ετερογένεια του μορίου της PRL (αυξημένη κυκλοφορία μορίων χαμηλής βιοδραστικότητας). Στους άνδρες, η υπερPRL εκδηλώνεται με μείωση της libido, ανικανότητα και υπογονιμότητα που οφείλονται στη μειωμένη παραγωγή τεστοστερόνης και σπερματογένεση. Συγκριτικά με τις γυναίκες, οι άνδρες εμφανίζουν σε μικρότερο βαθμό γαλακτόρροια και σπάνια γυναικομαστία.
να γίνεται έλεγχος για μακροπρολακτιναιμία. Τέλος, τιμές PRL μεγαλύτερες από 200 ng/ml είναι ενδεικτικές και μεγαλύτερες από 500 ng/ml είναι διαγνωστικές μακροπρολακτινώματος. Η διάγνωση της ιδιοπαθούς υπερPRL τίθεται αφού αποκλειστούν όλες οι ανωτέρω καταστάσεις. Από διάφορες μελέτες ασθενών με ιδιοπαθή υπερPRL που παρακολουθήθηκαν για 5-6 χρόνια, επάνοδος των επιπέδων PRL στα φυσιολογικά διαπιστώθηκε στο 30% των ασθενών, παραμονή στα ίδια επίπεδα περίπου στο 50% των ασθενών ενώ μόνο στο 10% βρέθηκε αδένωμα υπόφυσης.
Ένας αριθμός φυσιολογικών καταστάσεων όπως η κύηση (200-400 ng/ml), ο θηλασμός, η άσκηση, ο ύπνος και το stress μπορούν να προκαλέσουν αύξηση της PRL. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια έχει διαπιστωθεί μειωμένη κάθαρση της PRL και διαταραγμένη έκκριση της από την υπόφυση λόγω ελαττωμένου ντοπαμινεργικού τόνου. Η υπερPRL πιθανά συμβάλλει στα συμπτώματα υπογοναδισμού που συνοδεύουν τη χρόνια νεφρική νόσο. Σε γυναίκες με βαρύ και μακροχρόνιο πρωτοπαθή υποθυρεοειδισμό μπορεί να παρατηρηθεί σε ένα μικρό ποσοστό (≤5%) ήπια αύξηση των επιπέδων της PRL που όμως δεν ξεπερνούν τα 85 ng/ml10. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η παρουσία γαλακτόρροιας - αμηνόρροιας σε συνδυασμό με την ανεύρεση διεύρυνσης του τουρκικού εφιππίου λόγω υπερπλασίας των θυρεοτρόπων κυττάρων μπορεί λανθασμένα να οδηγήσει στη διάγνωση μικροπρολακτινώματος. Τέλος, στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών μπορεί να παρατηρηθεί ήπια υπερPRL σε ένα ποσοστό 10-20% των ασθενών χωρίς ακόμα να έχει διευκρινιστεί αν αυτή σχετίζεται με την παθογένεια του συνδρόμου.
Ασθενείς με μεγάλους λειτουργικούς όγκους της υπόφυσης, κρανιοφαρυγγιώματα ή κοκκιωματώδη διηθητικά νοσήματα του υποθαλάμου μπορούν να αναπτύξουν υπερPRL (συνήθως ≤100 ng/ml) εξαιτίας διατομής του μίσχου ή καταστροφής των ντοπαμινεργικών νευρώνων του υποθαλάμου. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε μια πρόσφατη μελέτη όπου συμμετείχαν 226 ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένα μη λειτουργικά υποφυσιακά μακροαδενώματα. Τα επίπεδα PRL βρέθηκαν ≤100 ng/ml στο 98,5% των ασθενών και μπορούσαν να διακρίνουν σαφώς τα προλακτινώματα από τα μη λειτουργικά αδενώματα.
Τέλος είναι γνωστό, πως ασθενείς με ενεργό μεγαλακρία μπορεί να εμφανίζουν σε ποσοστό περίπου 30% αυξημένα επίπεδα PRL. Εκτός από τη διατομή του μίσχου, αυτό μπορεί να σχετίζεται με περιπτώσεις αδενωμάτων που είναι μικτά (εκκρίνουν GH και PRL) ή προέρχονται από μαμμοσωματοτρόπα κύτταρα.
Η Υπερπρολακτιναιμία αφορά σε λιγότερο από 1% του γενικού πληθυσμού και στο 5-14% των γυναικών που εμφανίζουν δευτεροπαθή αμηνόρροια. Περίπου το 75% των ασθενών που εμφανίζουν γαλακτόρροια και αμηνόρροια έχουν υπερπρολακτιναιμία. Από αυτές τις ασθενείς, περίπου το 30% έχουν αδενώματα που εκκρίνουν προλακτίνη-Προλακτινώματα.
Επιδημιολογικά στοιχεία προλακτινωμάτων:
Τα Προλακτινώματα αποτελούν περίπου το 40% των υποφυσιακών αδενωμάτων. Ο επιπολασμός τους είναι 100 έως 500 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού σε διάφορες μελέτες. Εμφανίζονται 10 φορές συχνότερα στις γυναίκες από ότι στους άνδρες στις ηλικίες 20 έως 50 ετών ενώ μετά την 5η δεκαετία της ζωής η συχνότητα εμφάνισής τους είναι παρόμοια στα δύο φύλα. Σε μια μελέτη 81.449 κατοίκων του Banbury στο Oxfordshire του Ηνωμένου Βασιλείου, οι Fernandez et al. προσδιόρισαν τη συχνότητα εμφάνισης των αδενωμάτων υπόφυσης να υπάρχει σε 77,6 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού, με την πλειοψηφία των περιπτώσεων (57%, ή 44,4 άτομα ανά 100.000 πληθυσμού) να αφορούν προλακτινώματα. Επίσης καθορίστηκε ότι τα προλακτινώματα αντιπροσώπευαν το μεγαλύτερο ποσοστό εκ των αδενωμάτων της υπόφυσης σε άτομα μέχρι την ηλικία των 60 χρόνων, με την επίπτωσή τους να αφορά το 75% των αδενωμάτων της υπόφυσης που αφορούσαν σε άτομα ηλικίας έως 20 ετών, και το 61% των αδενωμάτων της υπόφυσης σε άτομα μεταξύ των ηλικιών 20 και 60 ετών. Επιπλέον, τα προλακτινώματα αντιπροσώπευαν το 76% των αδενωμάτων υπόφυσης στις γυναίκες, αν και στους άνδρες, η πλειοψηφία των αδενωμάτων υπόφυσης (57%) ήταν μη λειτουργικά αδενώματα.
Μεταξύ των ασθενών με προλακτινώματα, το 60% των ανδρών παρουσιάζουν μακροπρολακτινώματα, ενώ το 90% των γυναικών παρουσιάζουν μικροπρολακτινώματα. Αυτό μπορεί εν μέρει να οφείλεται στο γεγονός ότι οι άνδρες ασθενείς συχνά εμφανίζονται πολύ αργότερα για να διερευνηθούν για υπογοναδισμό από ό,τι οι γυναίκες ασθενείς που εμφανίζονται πολύ νωρίτερα λόγω αμηνόρροιας.
Απεικόνιση προλακτινωμάτων.
Η Μαγνητική τομογραφία (MRΙ) αποτελεί την απεικονιστική μέθοδο επιλογής για την κατάδειξη παθολογίας στη περιοχή της υποφύσεως. Τα μικροαδενώματα συνήθως εμφανίζονται ως υπόπυκνες περιοχές σε σχέση με την υπόλοιπη υπόφυση σε λήψη Τ1-μαγνητικού σήματος.
Μετά τη χορήγηση ενδοφλέβιου σκιαγραφικού η φυσιολογική υπόφυση προσλαμβάνει γρηγορότερα και πιό έντονα από ότι το αδένωμα. Το αδένωμα επομένως εμφανίζεται ως υπόπυκνη περιοχή σε σχέση με την αυξημένη πρόσληψη της φυσιολογικής υπόφυσης.
Η επιτυχής απεικόνιση μικρού μεγέθους υποφυσιακών αδενωμάτων επιτυγχάνεται με δυναμικές λήψεις μετά ταχεία έγχυση σκιαγραφικού υλικού, όπου οβελιαίες τομές ανά 3 mm λαμβάνονται σε 20 και 30 sec μετά τη ταχεία έγχυση σκιαγραφικού για πρώιμη απεικόνιση του μίσχου της υποφύσεως. Αυτό ακολουθείται απο σταδιακή απεικόνιση του πρόσθιου λοβού της υποφύσεως από το μίσχο προς την περιφέρεια που συμβαίνει μέσα σε 80 sec μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού.
Η μεγίστη πρόσληψη των αδενωμάτων της υποφύσεως καθυστερεί και κυμαίνεται απο 60-200 sec μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού. Μικροαδενώματα της υποφύσεως επομένως απεικονίζονται καλλίτερα στη πρώιμη φάση μετά χορήγηση σκιαγραφικού σε δυναμικές λήψεις ως υπόπυκνες περιοχές. Τα αδενώματα της υποφύσεως αποκτούν τη μεγίστη πρόσληψη αργότερα και επιδεικνύουν καθυστερημένη ελάττωση σήματος από ότι η φυσιολογική υπόφυση.
Τα αδενώματα διακρίνονται σε μικροαδενώματα που έχουν διάμετρο μικρότερη των 10 mm, ενώ τα υπόλοιπα εμπίπτουν στην κατηγορία των μακροαδενωμάτων. Ανάλογα με το μέγεθος και τη διηθητική τους ανάπτυξη διαχωρίζονται σε 4 κατηγορίες (grade Ι έως IV κατά Hardy). Η εκτίμηση του μεγέθους γίνεται από την απεικόνιση. Οι όγκοι grade I είναι μικροαδενώματα περιορισμένα στο τουρκικό εφίππο. Είναι δύσκολα αναγνωρίσιμα, όταν έχουν διάμετρο μικρότερη των 3 mm. Οι όγκοι grade II αποτελούν ενδοεφιππιακά μακροαδενώματα που προκαλούν διάταση και λέπτυνση του εδάφους του τουρκικού εφιππίου. Τα αδενώματα grade III και ΙV είναι διηθητικά. Τα πρώτα προκαλούν διάβρωση του εφιππίου, ενώ τα δεύτερα, εκτεταμένη καταστροφή του οστού και έχουν παρεφιππιακή επέκταση. Ανάλογα με το βαθμό υπερεπιφιππιακής προβολής οι δύο τελευταίες κατηγορίες χαρακτηρίζονται ως Α, Β, C, D και E, με σημεία αναφοράς το οπτικό χίασμα και την τρίτη κοιλία.
Η Μαγνητική τομογραφία (MRΙ) αποτελεί την απεικονιστική μέθοδο επιλογής για την κατάδειξη παθολογίας στη περιοχή της υποφύσεως. Τα μικροαδενώματα συνήθως εμφανίζονται ως υπόπυκνες περιοχές σε σχέση με την υπόλοιπη υπόφυση σε λήψη Τ1-μαγνητικού σήματος.
Μετά τη χορήγηση ενδοφλέβιου σκιαγραφικού η φυσιολογική υπόφυση προσλαμβάνει γρηγορότερα και πιό έντονα από ότι το αδένωμα. Το αδένωμα επομένως εμφανίζεται ως υπόπυκνη περιοχή σε σχέση με την αυξημένη πρόσληψη της φυσιολογικής υπόφυσης.
Η επιτυχής απεικόνιση μικρού μεγέθους υποφυσιακών αδενωμάτων επιτυγχάνεται με δυναμικές λήψεις μετά ταχεία έγχυση σκιαγραφικού υλικού, όπου οβελιαίες τομές ανά 3 mm λαμβάνονται σε 20 και 30 sec μετά τη ταχεία έγχυση σκιαγραφικού για πρώιμη απεικόνιση του μίσχου της υποφύσεως. Αυτό ακολουθείται απο σταδιακή απεικόνιση του πρόσθιου λοβού της υποφύσεως από το μίσχο προς την περιφέρεια που συμβαίνει μέσα σε 80 sec μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού.
Η μεγίστη πρόσληψη των αδενωμάτων της υποφύσεως καθυστερεί και κυμαίνεται απο 60-200 sec μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού. Μικροαδενώματα της υποφύσεως επομένως απεικονίζονται καλλίτερα στη πρώιμη φάση μετά χορήγηση σκιαγραφικού σε δυναμικές λήψεις ως υπόπυκνες περιοχές. Τα αδενώματα της υποφύσεως αποκτούν τη μεγίστη πρόσληψη αργότερα και επιδεικνύουν καθυστερημένη ελάττωση σήματος από ότι η φυσιολογική υπόφυση.
Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει συμπτώματα οφειλόμενα στην υπερPRL και συμπτώματα οφειλόμενα στον όγκο του αδενώματος. Τα αδενώματα που είναι μεγαλύτερα από 1 cm χαρακτηρίζονται ως μακροαδενώματα και είναι συχνότερα στους άνδρες. Ανάλογα λοιπόν με το μέγεθος του προλακτινώματος μπορεί να εμφανιστούν κεφαλαλγίες, διαταραχές της όρασης, νευρολογικά συμπτώματα από πίεση ή διήθηση κρανιακών νεύρων και συμπτώματα οφειλόμενα σε ανεπάρκειες των υπολοίπων υποφυσιακών ορμονών.
Θεραπεία.
Θεραπευτικοί στόχοι.
Επιπλοκές που αφορούν και μπορεί να εμφανιστούν σε ένα προλακτίνωμα περιλαμβάνουν:
1) Απώλεια της όρασης. Αν αφεθεί χωρίς θεραπεία, ένα προλακτίνωμα μπορεί να αυξηθεί αρκετά σε μέγεθος και να συμπιέσει το οπτικό νεύρο. Η απώλεια όρασης εξαρτάται από το ποιο τμήμα του νεύρου επηρεάζεται. Εάν συμπιεστεί το τμήμα του νεύρου μεταξύ του οφθαλμού και του χιάσματος, το αποτέλεσμα είναι απώλεια όρασης στο ένα μάτι. Εάν συμπιεστεί τμήμα του νεύρου μετά το χίασμα, τότε έχουμε απώλεια όρασης στο ρινικό ημιμόριο του ενός οφθαλμού και στο κροταφικό του ετέρου (ομώνυμος ημιανοψία). Πίεση στο χίασμα του οπτικού νεύρου, το οποίο βρίσκεται πάνω από τον αδένα, οδηγεί σε απώλεια της όρασης στα κροταφικά ημιμόρια του οπτικού πεδίου (ετερώνυμος κροταφική ημιανοψία) και αυτή είναι η πιο συνηθισμένη επιπλοκή από τα μακροαδενώματα.
2) Υποφυσιακή Ανεπάρκεια. Τα μεγάλα προλακτινώματα, μπορούν να ασκήσουν πίεση στην κανονική υπόφυσης και έτσι να προκληθεί δυσλειτουργία των άλλων ορμονών που ελέγχονται από την υπόφυση, με αποτέλεσμα την εμφάνιση υποθυρεοειδισμού, επινεφριδιακής ανεπάρκειας και ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης.
3) Οστεοπόρωση. Τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης μπορεί να μειώσουν την παραγωγή των οιστρογόνων και της τεστοστερόνης, με αποτέλεσμα την μειωμένη οστική πυκνότητα και τον αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης.
4) Επιπλοκές της εγκυμοσύνης. Κατά τη διάρκεια μιας φυσιολογικής εγκυμοσύνης, παρατηρείται αύξηση των οιστρογόνων. Σε μια γυναίκα με ένα μεγάλο προλακτίνωμα, αυτά τα υψηλά επίπεδα των οιστρογόνων μπορεί να προκαλέσουν την ραγδαία αύξηση του όγκου του προλακτινώματος.
5) Αποπληξία της υπόφυσης. Ευτυχώς μπορεί να συμβεί σπάνια και αποτελεί επείγουσα ιατρική αντιμετώπιση. Είναι συνήθως συνέπεια οξείας αιμορραγίας εντός του όγκου, προκαλώντας αιφνίδιο πονοκέφαλο, απώλεια της όρασης, διπλωπία και υποφυσιακή ανεπάρκεια.
Οι κύριοι θεραπευτικοί στόχοι σε ασθενείς με προλακτινώματα είναι:
α) Η ομαλοποίηση των υψηλών επιπέδων της προλακτίνης και των επιπλοκών της (θεραπεία του υπογοναδισμού, της υπογονιμότητας και της ανικανότητας και πρόληψη της οστεοπόρωσης).
β) Ο έλεγχος του μεγέθους του όγκου ώστε να προληφθούν διαταραχές των οπτικών πεδίων, η λειτουργία των εγκεφαλικών συζυγιών και ο πανυποφυσισμός.
γ) Η πρόληψη ή ακόμη και η βελτίωση της λειτουργίας της υπόφυσης
δ) Η πρόληψη πιθανής υποτροπής ή επέκτασης της νόσου.
Οι θεραπευτικοί στόχοι είναι παρόμοιοι στα μικρο- και μακροαδενώματα ωστόσο για τα περισσότερα μικροαδενώματα, ο έλεγχος του μεγέθους είναι λιγότερο κλινικά σημαντικός επειδή αυτά δεν προκαλούν νευρολογικές εκδηλώσεις ενώ σπάνια αυξάνουν σε μέγεθος με την πάροδο του χρόνου. Σε σειρά μελετών που συμμετείχαν 139 γυναίκες με μικροαδενώματα και οι οποίες παρακολουθήθηκαν για 8 χρόνια χωρίς να λάβουν αγωγή, μόνο 9 (7%) από αυτές παρουσίασαν αύξηση του μεγέθους του αδενώματος. Αντίθετα, στα μακροαδενώματα ο έλεγχος του μεγέθους του όγκου αποτελεί πρωταρχική προτεραιότητα και η αποκατάσταση της γοναδικής λειτουργίας δευτερεύοντα στόχο.
Όλα τα μακροαδενώματα και τα συμπτωματικά μικροαδενώματα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με σκοπό την ομαλοποίηση των επιπέδων της PRL, τη σμίκρυνση του αδενώματος και τη βελτίωση της γοναδικής λειτουργίας. Στις γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας με ασυμπτωματικά μικροπρολακτινώματα και σε αυτές που βρίσκονται στην εμμηνόπαυση συνιστάται παρακολούθηση με περιοδικούς προσδιορισμούς της PRL και απεικονιστικό έλεγχο.
Θεραπευτικές επιλογές.
Τα προλακτινώματα εκτός από λίγες περιπτώσεις, αντιμετωπίζονται κατά κύριο λόγο φαρμακευτικά με αγωνιστές της ντοπαμίνης. Οι παράγοντες αυτοί αναστέλλουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση της PRL και η μακροχρόνια χορήγησή τους μπορεί να οδηγήσει σε καταστροφή των λακτοτρόπων κυττάρων, περιαγγειακή ίνωση και μείωση του αδενώματος.
Τα παράγωγα της εργοταμίνης (βρωμοκρυπτίνη και καμπεργολίνη) και η κιναγολίδη χρησιμοποιούνται πολλά χρόνια στην αντιμετώπιση της υπερPRL. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ναυτία, έμετοι, ζάλη και ορθοστατική υπόταση. Πρόσφατα υπήρχαν αναφορές για αυξημένη συχνότητα εμφάνισης βαλβιδοπάθειας σε ασθενείς που ελάμβαναν παράγωγα της εργοταμίνης. Η βλάβη οφείλετο στη μιτογόνο δράση που ασκείται με την ενεργοποίηση των 2Β σεροτονονικών υποδοχέων στις καρδιακές βαλβίδες και είχε θετική γραμμική συσχέτιση με τη συνολική δόση καμπεργολίνης.
Γιαυτό προτάθηκε σε ασθενείς που λαμβάνουν μεγάλες δόσεις και για μεγάλο χρονικό διάστημα (πάνω από 300 mg συνολικά) εκτός από τη συνήθη κλινική εξέταση να γίνεται και υπερηγραφική εκτίμηση.
Δεν είναι ξεκάθαρο γιατί η καμπεργολίνη είναι πιο αποτελεσματική από τη βρωμοκρυπτίνη αλλά πιθανά αυτό να σχετίζεται με μεγαλύτερη συγγένεια της με τους υποδοχείς ντοπαμίνης. Επιπλέον, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με καμπεργολίνη είναι λιγότερες και η συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία καλύτερη.
Δεν υπάρχουν μελέτες που να συγκρίνουν άμεσα την αποτελεσματικότητα των δύο αγωνιστών στη μείωση του όγκου. Ωστόσο κάποιες μελέτες αναφέρουν σμίκρυνση του αδενώματος κατά 50%, στα 2/3 των ασθενών με βρωμοκρυπτίνη και αντίστοιχα στο 90% των ασθενών με καμπεργολίνη.
Σε μια αναδρομική μελέτη 272 γυναικών με υπερπρολακτιναιμία στη Σουηδία, εκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητα των αγωνιστών ντοπαμίνης σε διάφορες παραμέτρους. Μετά από παρακολούθηση περίπου 10 χρόνων, το 94% των γυναικών παρουσίασε πλήρη αποκατάσταση της εμμήνου ρύσεως, το 94% εξάλειψη της γαλακτόρροιας, το 71% επαναφορά στα φυσιολογικά των επιπέδων της PRL και το 80% ολική ή μερική σμίκρυνση του αδενώματος.
Συμπερασματικά, οι αγωνιστές της ντοπαμίνης και ειδικά η καμπεργολίνη αποτελεί τη θεραπεία εκλογής στα προλακτινώματα. Είναι αποτελεσματική όσο αφορά τους στόχους της θεραπείας, δεν έχει ιδιαίτερες παρενέργειες και η συμμόρφωση των ασθενών είναι μεγάλη.
Μετά την έναρξη θεραπείας με αγωνιστές της ντοπαμίνης η παρακολούθηση σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες περιλαμβάνει α) περιοδική μέτρηση προλακτίνης ξεκινώντας ένα μήνα μετά τη θεραπεία για να καθοριστεί η δόση της αγωγής β) επανάληψη της MRI μετά από 1 έτος. Εάν πρόκειται για μακροπρολακτίνωμα ή τα επίπεδα προλακτίνης αυξάνουν παρά την αγωγή ή ο ασθενής παρουσιάσει νέα συμπτώματα τότε η MRI γίνεται ενωρίτερα γ) έλεγχος οπτικών πεδίων σε ασθενείς με μακροαδενώματα που επεκτείνονται κοντά στο οπτικό χίασμα και δ) εκτίμηση και αντιμετώπιση των συνεπειών της υπερπρολακτιναιμίας π.χ μέτρηση οστικής πυκνότητας.
Η πιθανότητα υποτροπής μετά τη διακοπή της θεραπείας ποικίλει από 26-69%. Εξαρτάται από το μέγεθος του αδενώματος και τα επίπεδα προλακτίνης κατά τη διάγνωση. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ασθενών που ενώτο μέγεθος του αδενώματος δεν αυξήθηκε όμως οι ασθενείς σε ποσοστό 28% παρουσίασαν υπογοναδισμό. Αυτό σημαίνει πως η μακροχρόνια θεραπεία σε πολλές περιπτώσεις είναι απαραίτητη.
Αντίσταση στους αγωνιστές ντοπαμίνης.
Ως αντίσταση στους αγωνιστές ντοπαμίνης ορίζεται η μη ικανοποιητική απάντηση στη φαρμακευτική αγωγή (ομαλοποίηση επιπέδων PRL και σμίκρυνση του όγκου ≥ 50%). Μη ομαλοποίηση των επιπέδων PRL απαντάται στο 25% των ασθενών με βρωμοκρυπτίνη και στο 10-15% των ασθενών με καμπεργολίνη. Ανεπαρκής σμίκρυνση του όγκου ≤ 50% απαντάται στο 33% των ασθενών με βρωμοκρυπτίνη και στο 10-15% των ασθενών με καμπεργολίνη.
Οφείλεται σε σημαντική μείωση του αριθμού των D2 υποδοχέων στην κυτταρική μεμβράνη των λακτοτρόπων κυττάρων λόγω μειωμένης μεταγραφής του γονιδίου αυτών καθώς και μείωση της G πρωτεΐνης που συνδέει τον D2 υποδοχέα με την αδενυλκυκλάση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, συνιστάται αύξηση της δοσολογίας του φαρμάκου στη μέγιστη ανεκτή δόση ή χορήγηση άλλου αγωνιστή. Επί μη επίτευξης ικανοποιητικού αποτελέσματος συνιστάται χειρουργική αντιμετώπιση. Επί αποτυχίας και της χειρουργικής αντιμετώπισης ή σε κακοήθη προλακτινώματα εφαρμόζεται η στερεοτακτική ακτινοβολία. Τα επίπεδα προλακτίνης επιστρέφουν στο φυσιολογικό στο 1/3 των περιπτώσεων αν και απαιτούνται περισσότερο από 10 χρόνια για τη μέγιστη δράση της ακτινοβολίας.
1) Ανάλογα σωματοστατίνης.
Συνήθως χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση των αδενωμάτων που εκκρίνουν αυξητική ορμόνη και εκφράζουν υποδοχείς SSTR5 και SSTR2 στην επιφάνεια των κυττάρων. Παρόλο που σε in vitro μελέτες υπήρξε απάντηση των αδενωμάτων στην οκτρεοτίδη και τη σωματοστατίνη αυτό δεν κατέστη δυνατό να αποδειχθεί σε ασθενείς με προλακτινώματα. Τα προλακτινώματα εκφράζουν κυρίως SSTR5 υποδοχείς και φαίνεται πως νέα ανάλογα όπως η πασιρεοτίδη η οποία έχει μεγαλύτερη συγγένεια με τους υποδοχείς SSTR1, SSTR3 και SSTR5 αναμένεται να έχει καλύτερα αποτελέσματα σε ανθεκτικά προλακτινώματα στο μέλλον.
2) Εκλεκτικοί τροποποιητές των υποδοχέων των οιστρογόνων.
Τα οιστρογόνα πιθανά διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη ενός υποπληθυσμού λακτοτρόπων όγκων. Σε πειραματόζωα που χορηγήθηκε ένας καινούργιος ανταγωνιστής των οιστρογονικών υποδοχέων (Fulvestrant) παρατηρήθηκε μείωση της προλακτίνης κατά 88% και τη μείωση του όγκου του αδενώματος κατά 41%. Η χορήγηση όμως ταμοξιφαίνης για 5 ημέρες σε 8 ασθενείς με γιγάντια διηθητικά προλακτινώματα είχε μέτριο αποτέλεσμα στη μείωση των επιπέδων της PRL47. Αυτή η θεραπευτική προσέγγιση ίσως φανεί χρήσιμη για εκείνα τα προλακτινώματα που εμφανίζουν μεγάλη ευαισθησία στα οιστρογόνα.
3) Υβριδικά μόρια.
Έχουν αναπτυχθεί μόρια που περιλαμβάνουν στοιχεία αγωνιστών ντοπαμίνης και σωματοστατίνης. Αυτά τα μόρια έχουν εκλεκτική δράση στους υποδοχείς SSTR2 και στους D2 υποδοχείς. Σε in vitro μελέτες βρέθηκε πως το ΒΙΜ23Α387 ένα υβριδικό μόριο μείωσε την προλακτίνη σε σημαντικό βαθμό. Αναμένονται μελέτες σε ανθρώπους στο μέλλον.
4) Ανταγωνιστές υποδοχέων προλακτίνης.
Πρόκειται για θεραπευτικούς παράγοντες οι οποίοι μπορούν να αναστείλουν τη δράση της PRL και κατά συνέπεια να βελτιώσουν την κλινική εικόνα σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα PRL. Ωστόσο δεν έχει αποδειχθεί ακόμη η αποτελεσματικότητα τους στην πράξη. Τέλος, η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να αποτελέσει μια θεραπευτική επιλογή στο μέλλον αλλά ακόμα βρίσκεται σε πολύ πρώιμο ερευνητικό στάδιο.
Η κατηγορία αυτή περιλαμβάνει τα διηθητικά και τα κακοήθη προλακτινώματα. Ως κακόηθες ορίζεται κάθε προλακτίνωμα με μεταστάσεις εντός ή εκτός του ΚΝΣ. Είναι σπάνιο και έχουν περιγραφεί πολύ λίγες περιπτώσεις παγκοσμίως. Δεν υπάρχει κάποιος ειδικός αιματολογικός δείκτης για τη διάγνωση του και ιστολογικά δεν μπορεί να διαχωριστεί από το αδένωμα. Ως διηθητικά χαρακτηρίζονται τα προλακτινώματα που παρά την καλοήθη σύστασή τους υποτροπιάζουν συχνά ή είναι ανθεκτικά στη φαρμακευτική αγωγή.
Από μοριακές και ανοσοϊστοχημικές μελέτες έχει βρεθεί ότι τα διηθητικά προλακτινώματα έχουν υψηλότερο δείκτη Κi-67/MIB-139 και φέρουν συχνότερα τον πολυμορφισμό ΑΑ στο γονίδιο της αδενυλκυκλάσης Α/γουανίνης G. Χρειάζονται όμως περισσότερες μελέτες για να γίνει δυνατή η διάκριση τους από τα καλοήθη αδενώματα.
Η κύηση αποτελεί μια ιδιαίτερη κατάσταση που χρήζει ειδικής αντιμετώπισης. Γενικά σε ασθενείς με προλακτινώματα συστήνεται η αποφυγή εγκυμοσύνης και η λήψη προφυλάξεων μέχρι να ομαλοποιηθούν τα επίπεδα PRL και να ελεγχθεί το μέγεθος του όγκου. Σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες, στις ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές ντοπαμίνης πριν την εγκυμοσύνη θα πρέπει να γίνει διακοπή της αγωγής αμέσως με την τεκμηρίωση της κύησης. Σε επιλεγμένες ασθενείς με μακροαδενώματα στις οποίες ο όγκος είναι διηθητικός ή βρίσκεται πλησίον του οπτικού χιάσματος, ίσως είναι φρόνιμη η συνέχιση της φαρμακευτικής αγωγής.
Σε κάθε περίπτωση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ασφάλεια του χορηγούμενου φαρμάκου. Η βρωμοκρυπτίνη είναι μια ουσία που περνά τον πλακούντα και γι αυτό θα ήταν προτιμότερο να χορηγείται μετά την 4η εβδομάδα κύησης (πρώιμη οργανογένεση). Μέχρι σήμερα έχει χορηγηθεί σε περισσότερες από 6000 εγκυμονούσες χωρίς να έχει παρατηρηθεί αύξηση των αυτόματων αποβολών ή γενετικών ανωμαλιών στα έμβρυα. Πολύ λιγότερες μελέτες υπάρχουν για την καμπεργολίνη (~400 εγκυμονούσες) που ωστόσο φαίνεται πως είναι εξίσου ασφαλής.
Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης η παρακολούθηση των ασθενών με προλακτινώματα γίνεται μόνο με τη διενέργεια οπτικών πεδίων και MRI (χωρίς σκιαγραφικό).
Τα μικρά αδενώματα σπάνια αυξάνουν σε μέγεθος κατά τη διάρκεια της κύησης (2,6% των ασθενών) και έτσι η MRI δεν είναι απαραίτητη παρά μόνο σε περιπτώσεις που αναφέρονται κεφαλαλγίες ή διαταραχές της όρασης. Σε περίπτωση που παρατηρηθεί σημαντική αύξηση του όγκου, συνιστάται επανέναρξη της φαρμακευτικής αγωγής.
Όσον αφορά τα μακροαδενώματα, αυτά που έχουν αντιμετωπισθεί χειρουργικά ή έχουν ακτινοβοληθεί συμπεριφέρονται συνήθως σαν μικροαδενώματα (2,8% των ασθενών μπορεί να παρουσιάσουν αύξηση του όγκου). Σε αυτά που δεν έχει γίνει καμία θεραπευτική παρέμβαση υπάρχει πιθανότητα αύξησης του μεγέθους στο 31% των περιπτώσεων γι’ αυτό επιβάλλεται η τακτική κλινική εξέταση και η διενέργεια οπτικών πεδίων.
Χειρουργική αντιμετώπιση προλακτινωμάτων.
Σε γενικές γραμμές η χειρουργική θεραπεία των προλακτινωμάτων ενδείκνυται στις εξής περιπτώσεις: α) σε ασθενείς που εμφανίζουν επιπλοκές (side effects) από την φαρμακευτική αγωγή (intolerant), β) σε ασθενείς που ενώ βρίσκονται υπό φαρμακευτική αγωγή δεν αναφέρουν βελτίωση των συμπτωμάτων τους, που πιστοποιείται από τα παραμένοντα υψηλά επίπεδα της προλακτίνης στο αίμα (resistant) και γ) σε ασθενείς που ενώ βρίσκονται σε φαρμακευτική αγωγή παρουσιάζουν αύξηση του μεγέθους του αδενώματος (resistant). Επίσης η χειρουργική θεραπεία μπορεί να επιλεγεί, σαν αρχική και μόνη θεραπεία αντιμετώπισης ενός προλακτινώματος, σε νέους ασθενείς με μικρού μεγέθους προλακτινώματα, που ενδεχομένως επιθυμούν την αποκατάσταση (restoration) της γονιμότητας αποφεύγοντας τη μακροχρόνια φαρμακευτική αγωγή. Σε αυτές τις περιπτώσεις τα ποσοστά ίασης των ασθενών είναι ιδιαίτερα υψηλά (πάνω από 90%).
Η Διασφηνοειδική αφαίρεση του αδενώματος είναι η προτιμώμενη χειρουργική θεραπεία σε ασθενείς με μικροπρολακτίνωμα και στους περισσότερους ασθενείς με μακροπρολακτίνωμα. Η Διακρανιακή προσπέλαση χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς με μεγάλη υπερεφιππιακή επέκταση.
Ένας συνδυασμός χειρουργικής επέμβασης που ακολουθείται από μετεγχειρητική ιατρική θεραπεία με βρωμοκρυπτίνη χρησιμοποιείται σε ασθενείς με υπολειμματικούς όγκους ή σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης παρά την αφαίρεση του αδενώματος. Γενικά ομαλοποίηση των επιπέδων της προλακτίνης αναφέρεται σε περίπου 70-75% των ασθενών. Τα ποσοστά υποτροπής φτάνουν το 17%. Αυτή η χειρουργική επέμβαση σχετίζεται με πολύ χαμηλά ποσοστά θνησιμότητας και νοσηρότητας (περίπου 0,3% και 0,4%, αντίστοιχα). Ωστόσο, τα αποτελέσματα ποικίλλουν ανάλογα με την εμπειρία του νευροχειρουργού και τη διάρκεια της παρακολούθησης. Οι επιπλοκές περιλαμβάνουν τον υποϋποφυσισμό, την αιμορραγία, την ρινόρροια εγκεφαλονωτιαίου υγρού, και τον άποιο διαβήτη.
Σε ασθενείς με μακροπρολακτινώματα, ομαλοποίηση των επιπέδων της προλακτίνης παρουσιάζεται αρχικά σε περίπου 30% των ασθενών, και το ποσοστό υποτροπής είναι περίπου 15-20%. Τα αποτελέσματα της χειρουργικής επέμβασης εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το μέγεθος του όγκου και το επίπεδο προλακτίνης. Όσο υψηλότερο το επίπεδο προλακτίνης τόσο μικρότερη είναι η πιθανότητα ομαλοποίησης της προλακτίνης μετεγχειρητικά. Στα καλύτερα ιατρικά κέντρα, η χειρουργική επέμβαση διορθώνει τα επίπεδα της προλακτίνης στο 80% των ασθενών με τιμές προλακτίνης μετεγχειρητικά μικρότερες από 250 ng / ml. Ακόμη και σε ασθενείς με μεγάλους όγκους που δεν μπορούν να αφαιρεθούν πλήρως, η φαρμακευτική θεραπεία μπορεί να είναι σε θέση να ομαλοποιήσει τις τιμές της προλακτίνης στον ορό μετά την επέμβαση.
Βιβλιογραφία:
1."Υπερπρολακτιναιμία - Προλακτίνωμα." Ανδρομάχη Βρυωνίδου, Νικόλαος Κλωνάρης, Εντατική εκπαίδευση στην Ενδοκρινολογία, 2013- e-endocrinology.gr.
2."Prolactinomas." Glezer A, Bronstein MD., Endocrinol Metab Clin North Am. 2015 Mar;44(1):71-8.
3."Aggressive pituitary adenomas—diagnosis and emerging treatments."Antonio Di Ieva, Fabio Rotondo, Luis V. Syro, Nature Reviews Endocrinology 10, 423–435 (2014).
4."Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas." Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Aug;65(2):265-73.
5."Hyperprolactinemia and prolactinomas." Mancini T1, Casanueva FF, Giustina A., Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99.
6."Update on prolactinomas. Part 2: Treatment and management strategies." Wong A, Eloy JA, Couldwell WT, Liu JK, J Clin Neurosci. 2015 Oct;22(10):1568-74.
