Μυελοβλάστωμα Παρεγκεφαλίδας.

Μυελοβλάστωμα Παρεγκεφαλίδας.

Το μυελοβλάστωμα είναι ένας κακοήθης, ταχέως αναπτυσσόμενος όγκος του εγκεφάλου που εντοπίζεται στην παρεγκεφαλίδα, στο οπίσθιο τμήμα του κρανίου. Αποτελεί τον πιο συχνό κακοήθη εγκεφαλικό όγκο στα παιδιά, αν και μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να εμφανιστεί και σε ενήλικες.

Λόγω της θέσης του, ο όγκος τείνει να εμποδίζει την κυκλοφορία του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, προκαλώντας συσσώρευση αυτού και αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση (αποφρακτικό υδροκέφαλο).

Τα συμπτώματα συνήθως αναπτύσσονται γρήγορα μέσα σε λίγες εβδομάδες και περιλαμβάνουν:

-Πρωινούς πονοκεφάλους που βελτιώνονται μετά από εμετό.

-Ναυτία και εμετοί χωρίς προφανή αιτία.

-Αστάθεια στη βάδιση και απώλεια ισορροπίας.

-Διαταραχές στην όραση, όπως διπλωπία.

-Έντονη κόπωση, υπνηλία ή αλλαγές στη συμπεριφορά.

Η έγκαιρη ανίχνευση είναι καθοριστική για την πορεία της υγείας του ασθενούς και βασίζεται στην Μαγνητική Τομογραφία (MRI) όχι μόνον για τον εντοπισμό του όγκου στον εγκέφαλο αλλά και για τον έλεγχο πιθανής εξάπλωσης στη σπονδυλική στήλη. Η κεγχροειδής διασπορά (drop metastasis) αναφέρεται στην εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων του μυελοβλαστώματος μέσω του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) σε χαμηλότερα σημεία του κεντρικού νευρικού συστήματος. Το μυελοβλάστωμα αναπτύσσεται στην παρεγκεφαλίδα, πολύ κοντά στην τέταρτη κοιλία του εγκεφάλου. Αυτή η ανατομική θέση διευκολύνει τα καρκινικά κύτταρα να αποκολληθούν και να κυκλοφορήσουν ελεύθερα στις κοιλότητες (υπαραχνοειδής χώρος) όπου ρέει το εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Λόγω της βαρύτητας, τα κύτταρα αυτά «στάζουν-πέφτουν» (drop) και δημιουργούν δευτεροπαθείς όγκους (οζίδια), κυρίως κατά μήκος της σπονδυλικής στήλης και στην περιοχή της ίππουριδας (στο κάτω μέρος της μέσης).

Για την πιθανότητα εξάπλωσης με την με την μορφή κεγχροειδούς διασποράς (drop metastasis) διενεργείται και οσφυονωτιαία παρακέντηση συνήθως 10-14 ημέρες μετά τη χειρουργική επέμβαση για την ανίχνευση καρκινικών κυττάρων στο ΕΝΥ.

Η θεραπευτική προσέγγιση είναι συνήθως συνδυαστική και εξαρτάται από την ηλικία του ασθενούς και τα χαρακτηριστικά του όγκου. Τον πρώτο ρόλο έχει το χειρουργείο. Ο ρόλος της χειρουργικής επέμβασης στο μυελοβλάστωμα είναι καθοριστικός και αποτελεί πάντα το πρώτο και πιο κρίσιμο βήμα της θεραπείας. Ακόμη και στην περίπτωση που υπάρχει διασπορά (drop metastasis), η χειρουργική επέμβαση επικεντρώνεται στην αφαίρεση του αρχικού όγκου στην παρεγκεφαλίδα. Σπάνια χειρουργούνται οι ίδιες οι μεταστάσεις στη σπονδυλική στήλη.

Η χειρουργική αφαίρεση προσφέρει το απαραίτητο δείγμα (βιοψία) για να αναλυθεί ο όγκος στο εργαστήριο. Σήμερα, το μυελοβλάστωμα χωρίζεται σε 4 κύριες μοριακές υποομάδες (WNT, SHH, Group 3, Group 4). Η ταυτοποίηση αυτή βοηθά την ογκολογική ομάδα να σχεδιάσει την ακριβή χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Ταυτόχρονα όσο λιγότερος όγκος απομένει μετά το χειρουργείο (υπόλειμμα < 1,5 cm²), τόσο καλύτερη είναι η πρόγνωση και η ανταπόκριση στις θεραπείες που θα ακολουθήσουν. Η αφαίρεση σταματά μόνο όταν ο όγκος είναι προσκολλημένος σε ζωτικές δομές, όπως το εγκεφαλικό στέλεχος, για να αποφευχθούν μόνιμες νευρολογικές βλάβες. Η αφαίρεση της μάζας απελευθερώνει τη φυσική κυκλοφορία του ΕΝΥ στην πλειονότητα των ασθενών. Εάν η πίεση επιμένει  μια προσωρινή εξωτερική παροχέτευση ή μια μόνιμη βαλβίδα εγκεφάλου (κοιλιοπεριτοναϊκή παράκαμψη) μπορεί να κριθεί αναγκαία.

Η Ακτινοθεραπεία εφαρμόζεται στον εγκέφαλο και τη σπονδυλική στήλη για την καταστροφή των υπολειπόμενων κυττάρων (αλλά συνήθως αποφεύγεται σε παιδιά κάτω των 3-3,5 ετών). Η Χημειοθεραπεία με χρήση ισχυρών φαρμάκων {Σισπλατίνη (Cisplatin) ή Καρβοπλατίνη (Carboplatin), Βινκριστίνη (Vincristine), Κυκλοφωσφαμίδη (Cyclophosphamide), Λομουστίνη (CCNU) ή Ετοποσίδη (Etoposide)}για την εξόντωση των καρκινικών κυττάρων, απαιτείται συχνά μετά το χειρουργείο ή σε πολύ μικρά παιδιά αντί για ακτινοβολία. Σε ασθενείς με κεγχροειδή διασπορά (drop metastasis), η χημειοθεραπεία δεν είναι απλώς συμπληρωματική, αλλά απολύτως απαραίτητη συστηματική θεραπεία για την εξόντωση των καρκινικών κυττάρων που κυκλοφορούν σε ολόκληρο το νευράξονα (εγκέφαλο και σπονδυλική στήλη).

Η πρόγνωση για το μυελοβλάστωμα έχει βελτιωθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια χάρη στις σύγχρονες συνδυαστικές θεραπείες (χειρουργική, ακτινοβολία, χημειοθεραπεία), καθιστώντας τη νόσο δυνητικά ιάσιμη σε μεγάλο ποσοστό ασθενών. Ωστόσο, η πρόγνωση δεν είναι η ίδια για όλους, καθώς εξαρτάται άμεσα από τη σταδιοποίηση του όγκου (αν είναι τυπικού ή υψηλού κινδύνου) και από τα μοριακά του χαρακτηριστικά.

1. Γενικά Ποσοστά Επιβίωσης (Ανάλογα με τον Κίνδυνο):

- Μυελοβλάστωμα Τυπικού Κινδύνου (Standard Risk): Αφορά περιπτώσεις χωρίς μεταστάσεις και με πλήρη ή σχεδόν πλήρη χειρουργική αφαίρεση του αρχικού όγκου. Σε αυτή την κατηγορία, η 5ετής επιβίωση κυμαίνεται μεταξύ 80% και 90%.

- Μυελοβλάστωμα Υψηλού Κινδύνου (High Risk): Περιλαμβάνει περιπτώσεις με κεγχροειδή διασπορά (drop metastasis), σημαντικό υπολειπόμενο όγκο μετά το χειρουργείο (>1,5 cm²) ή διάγνωση σε ηλικίες κάτω των 3 ετών. Σε αυτή την κατηγορία, η 10ετής επιβίωση κυμαίνεται μεταξύ 40% και 60%.

2. Ο Καθοριστικός Ρόλος των Μοριακών Υποομάδων.

Η σύγχρονη ιατρική δεν βασίζεται πλέον μόνο στο αν ο όγκος έχει εξαπλωθεί, αλλά και στο γενετικό του προφίλ, το οποίο χωρίζεται σε 4 βασικές υποομάδες:

-Υποομάδα WNT: Έχει την καλύτερη πρόγνωση, με ποσοστά ίασης που συχνά ξεπερνούν το 90%-95%.

-Υποομάδα SHH: Παρουσιάζει ενδιάμεση πρόγνωση.

-Ομάδα 4 (Group 4): Η πιο συχνή υποομάδα με ενδιάμεση προς καλή πρόγνωση, ακόμη και αν παρουσιάζει μεταστάσεις σε ορισμένες περιπτώσεις.

-Ομάδα 3 (Group 3): Θεωρείται η πιο επιθετική υποομάδα, συνδέεται συχνά με drop metastases και έχει τη χαμηλότερη πρόγνωση (περίπου 50% 5ετής επιβίωση), απαιτώντας πολύ εντατικά θεραπευτικά πρωτόκολλα.

Μυελοβλάστωμα.

To μυελοβλάστωμα (Medulloblastoma, WHO grade IV) είναι ένας ταχέως αναπτυσσόμενος, κακοήθης όγκος του κεντρικού νευρικού συστήματος που ξεκινά από την παρεγκεφαλίδα. Αποτελεί τον πιο συχνό κακοήθη εγκεφαλικό όγκο της παιδικής ηλικίας, αν και μπορεί σπανιότερα να εμφανιστεί και σε ενήλικες. Το μυελοβλάστωμα προκύπτει από παρεκκλίνοντα βλαστικά κύτταρα της παρεγκεφαλίδας που έχουν εμποδιστεί να διαφοροποιηθούν στους φυσιολογικούς κυτταρικούς τους τύπους. Όταν αυτά τα εμβρυϊκά κύτταρα υφίστανται γενετικές μεταλλάξεις, η φυσιολογική τους ωρίμανση σταματά. Αντί να ολοκληρώσουν τον κύκλο τους, αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα. Αυτή η αναστολή της ανάπτυξης εξηγεί την παρουσία πρωτόγονων κυττάρων και τις χαρακτηριστικές δομές (όπως οι ψευδοροζέτες Homer Wright) που εντοπίζονται στις βιοψίες. Παρόλο που το μυελοβλάστωμα δεν είναι κληρονομικό, κάποια σύνδρομα όπως το σύνδρομο Gorlin ή το σύνδρομο Turcot μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξής του. Λόγω της κακοήθους φύσης του ως βαθμού IV κατάWHO , απαιτεί άμεση και επιθετική ιατρική αντιμετώπιση.

Μοριακές Υποομάδες (Molecular Subgroups).

Η σύγχρονη ιατρική δεν αντιμετωπίζει το μυελοβλάστωμα ως μία ενιαία νόσο.  Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO), ταξινομείται σε 4 κύριες γενετικές υποομάδες που καθορίζουν την πρόγνωση και τη θεραπεία:

Group 1: χαρακτηρίζεται από την παθολογική ενεργοποίηση του μονοπατιού σηματοδότησης  WNT/β-catenin. Αυτό το βιολογικό μονοπάτι είναι απαραίτητο για την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τη διατήρηση των βλαστοκυττάρων και την ομοιόσταση των ιστών. Ωστόσο, η παθολογική του ενεργοποίηση (συνήθως λόγω γενετικών μεταλλάξεων) αποτελεί βασικό μοχλό για την ανάπτυξη συγκεκριμένων μορφών καρκίνου και όγκων. Είναι η  πιο σπάνια υποομάδα των μυελοβλαστωμάτων αλλά με την καλύτερη πρόγνωση, παρουσιάζοντας ποσοστά ίασης που συχνά ξεπερνούν το 90%.

Group 2: χαρακτηρίζεται από την παθολογική ενεργοποίηση του μονοπατιού σηματοδότησης Sonic Hedgehog (SHH). Αντιπροσωπεύει περίπου το 25% με 30% όλων των περιπτώσεων μυελοβλαστώματος Εμφανίζει ενδιάμεση πρόγνωση και παρουσιάζει διπλή ηλικιακή αιχμή (σε βρέφη κάτω των 4 ετών και σε ενήλικες). Είναι ο πιο συχνός υπότυπος σε άτομα άνω των 16 ετών (έως και 70% των ενήλικων μυελοβλαστωμάτων). Είναι σημαντικά  ο λιγότερο συχνός σε παιδιά ηλικίας μεταξύ 4 και 16 ετών.

Group 3: χαρακτηρίζεται από την ενίσχυση (amplification) του ογκογονιδίου MYC. Αυτό το γονίδιο προκαλεί ταχύτατο πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Εμφανίζεται κυρίως σε παιδιά, έχει υψηλό ποσοστό μεταστάσεων κατά τη διάγνωση και θεωρείται η πιο επιθετική υποομάδα. Παρουσιάζει το υψηλότερο ποσοστό πρώιμης μετάστασης (περίπου 40-45%) στο νευρικό σύστημα κατά τη στιγμή της διάγνωσης.

Group 4: Η πιο κοινή υποομάδα (35-40% των περιπτώσεων) με ενδιάμεση πρόγνωση, συχνότερη σε αγόρια και μεγαλύτερα παιδιά. Θεωρείται το λιγότερο κατανοητό μοριακά, καθώς δεν έχει μία ξεκάθαρη, κυρίαρχη γονιδιακή μετάλλαξη όπως άλλες ομάδες (π.χ. WNT ή SHH). Είναι ο συχνότερος μοριακός τύπος μυελοβλαστώματος, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 35% έως 40% όλων των περιπτώσεων παγκοσμίως. Η 5ετής επιβίωση για παιδιά με Group 4 μυελοβλάστωμα κυμαίνεται γύρω στο 75% με 80%. Παρότι περίπου το 35-40% των ασθενών παρουσιάζει μετάσταση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κατά τη διάγνωση, η παρουσία μετάστασης στο Group 4 δεν συνεπάγεται απαραίτητα τόσο κακή πρόγνωση όσο στο Group 3.

Συμπτώματα.

Καθώς ο όγκος αναπτύσσεται στην παρεγκεφαλίδα, εμποδίζει τη ροή του εγκεφαλονωτιαίου υγρού προκαλώντας υδροκέφαλο και αυξημένη ενδοκράνια πίεση. Τα κύρια συμπτώματα περιλαμβάνουν:

Έντονους πονοκεφάλους (ιδιαίτερα το πρωί)

Ναυτία και επίμονους εμετούς

Αστάθεια στη βάδιση και απώλεια ισορροπίας (αταξία)

Διαταραχές στην όραση (π.χ. διπλωπία)

Θεραπευτική Αντιμετώπιση.

Η θεραπεία είναι συνδυαστική και εξατομικεύεται ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς και τη μοριακή υποομάδα του όγκου:

Χειρουργική Εξαίρεση: αποτελεί το πρώτο και πιο κρίσιμο βήμα. Στοχεύει στη μέγιστη ασφαλή αφαίρεση του όγκου και στην ιστολογική ταυτοποίηση. Αν υπάρχει υδροκέφαλος, τοποθετείται μια παροχέτευση (shunt) για την αποσυμπίεση του εγκεφάλου.

Ακτινοθεραπεία: εφαρμόζεται συνήθως σε όλο τον εγκέφαλο και τη σπονδυλική στήλη (κρανιονωτιαία ακτινοβολία) για την εξόντωση κυττάρων που μπορεί να έχουν διασπαρεί μέσω του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Αποφεύγεται ή καθυστερείται σε παιδιά κάτω των 3 ετών για την προστασία του αναπτυσσόμενου εγκεφάλου.

Χημειοθεραπεία: χορηγείται μετά τη χειρουργική επέμβαση ή/και την ακτινοθεραπεία για την καταστροφή των υπολειπόμενων καρκινικών κυττάρων. Σε βρέφη και πολύ μικρά παιδιά, χρησιμοποιούνται σχήματα υψηλής δόσης (μερικές φορές με μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων) για να καθυστερήσει ή να αποφευχθεί η ακτινοβολία.

Πρόγνωση.

Η πρόγνωση έχει βελτιωθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια. Σύμφωνα με στοιχεία της American Cancer Society, τα ποσοστά 5ετούς επιβίωσης διαμορφώνονται ως εξής: 

-Τυπικός Κίνδυνος (Standard Risk): παιδιά >3 ετών, χωρίς μεταστάσεις, στα οποία επιτευχθεί πλήρης αφαίρεση του όγκου έχουν ποσοστό 5ετούς επιβίωσης  70% έως 80%.
-Υψηλός Κίνδυνος (High Risk):    παιδιά με μεταστάσεις ή σημαντικό υπολειπόμενο όγκο έχουν ποσοστό 5ετούς επιβίωσης  περίπου 60%.
-Στους ενήλικες, η πρόγνωση εξαρτάται από τον υπότυπο με ένα γενικό ποσοστό 5ετούς επιβίωσης  65% έως 70%.

 

 

Μυελοβλάστωμα παρεγκεφαλίδας.

Μυελοβλάστωμα παρεγκεφαλίδας.

Μυελοβλάστωμα.

Μυελοβλάστωμα εγκεφάλου.

Μυελοβλάστωμα.

Το Μυελοβλάστωμα αποτελεί το 15% με 20 % των ενδοκρανιακών όγκων στα παιδιά και θεωρείται ότι είναι ο δεύτερος συχνότερος κακοήθης όγκος του εγκεφάλου της παιδικής ηλικίας μετά το πιλοκυτταρικό αστροκύττωμα, ενώ αποτελεί μόνο το 2% των αντίστοιχων όγκων των ενηλίκων. 40% των περιπτώσεων αφορούν παιδιά πριν από την ηλικία των 5 ετών, το 31% είναι ηλικίας μεταξύ 5 και 9, το 18,3% είναι μεταξύ των ηλικιών 10 και 14, και το 12,7% είναι μεταξύ των ηλικιών 15 και 19. Στα παιδιά το μεγαλύτερο ποσοστό (62%) αφορά τα αγόρια και το υπόλοιπο 38% τα κορίτσια, κι αυτό είναι ένα χαρακτηριστικό το οποίο δεν παρατηρείται στους ενήλικες, όπου η αναλογία ανδρών/γυναικών είναι η ίδια. Η αιτιοπαθογένεια τους είναι άγνωστη, αλλά καθώς έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με σύνδρομο Coffin-Siris, σύνδρομο Cowden, σύνδρομο Gardner, σύνδρομο Gorlin, σύνδρομο Li-Fraumeni, σύνδρομο Rubinstein-Taybis, και σύνδρομο Turcot, η γενετική προδιάθεση φαίνεται πως παίζει σημαντικό ρόλο ειδικά στις περιπτώσεις που το Μυελοβλάστωμα αφορά παιδιά. Επαναλαμβανόμενες μεταλλάξεις στα γονίδια CTNNB1, PTCH1, MLL2, SMARCA4, DDX3X, CTDNEP1 , KDM6A και TBR1 εντοπίστηκαν σε άτομα με μυελοβλάστωμα. 

Η ανάπτυξη αυτών των πολύ επιθετικών όγκων  ( WHO βαθμού IV ) είναι συχνά εξαιρετικά ταχεία: η κλινική τους εκδήλωση συμβαίνει μέσα σε διάστημα μερικών εβδομάδων από την εμφάνισή τους, με κυρίαρχα τα συμπτώματα της αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης, ως αποτέλεσμα του αποφρακτικού υδροκέφαλου (απόφραξη της τέταρτης κοιλίας). Στο 40% περίπου των ασθενών υπάρχουν μεταστάσεις μέσω της κυκλοφορίας του ΕΝΥ, κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Ανάλογα με τον ιστοπαθολογικό τους τύπο διακρίνονται σε κατηγορίες: α) κλασικό μυελοβλάστωμα, β) δεσμοπλαστικό μυελοβλάστωμα, γ) αναπλαστικό μυελοβλάστωμα, δ) μυελομυοβλάστωμα και ε) μελανωτικό μυελοβλάστωμα.

Η συντριπτική πλειονότητα (94%) των μυελοβλαστωμάτων εντοπίζονται στην παρεγκεφαλίδα και η πλειοψηφία αυτών στον σκώληκα (75%). Έχουν την τάση να προεξέχουν στην τέταρτη κοιλία από την οροφή της, και μπορεί ακόμα και να αυξηθούν άμεσα και προς το Στέλεχος του Εγκεφάλου, προκαλώντας ανάλογη συμπτωματολογία. Άλλες περιοχές εντόπισής τους είναι γενικά σπάνιες, και αφορούνι πιο συχνά σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες. Τα μυελοβλαστώματα στους ενήλικες συνήθως εντοπίζονται στα ημισφαίρια της Παρεγκεφαλίδας, με μόνο ένα 28% να αφορούν τον σκώληκα.

Η θεραπεία τους είναι συνδυασμένη και περιλαμβάνει χειρουργική εκτομή, ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία. Σε γενικές γραμμές οι όγκοι αυτοί είναι αρκετά ακτινοευαίσθητοι.

Η πρόγνωση εξαρτάται από την πλήρη χειρουργική εκτομή, και την παρουσία μεταστάσεων κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Η έκφραση του ογκογονιδίου c-erbB-2 (HER2/neu) είναι χρήσιμη στη σταδιοποίηση και την πρόγνωση των μυελοβλαστωμάτων. Με βάση τους παράγοντες αυτούς η επιβίωση των ασθενών με μυελοβλάστωμα ποικίλει:

- αν δεν υπάρχουν μεταστάσεις μέσω του ΕΝΥ, αν έχει επιτευχθεί πλήρη χειρουργική εκτομή και αν η έκφραση του c-erbB-2 είναι αρνητική τότε η 5ετής επιβίωση των ασθενών φτάνει το 100%.

- αν δεν υπάρχουν μεταστάσεις, και με πλήρη χειρουργική εκτομή αλλά θετική έκφραση του ογκογονιδίου c-erbB-2: η 5ετής επιβίωση πέφτει στο 54%.

- αν υπάρχουν μεταστάσεις και  δεν έχει επιτευχθεί ολική χειρουργική εκτομή η 5ετής επιβίωση πέφτει κι άλλο και φτάνει μόλις το 20%.