Η μεγαλακρία ή ακρομεγαλία είναι μια σπάνια αλλά σοβαρή πάθηση, που προκαλείται από την παρουσία υπερβολικής ποσότητας στο αίμα της αυξητικής ορμόνης, (GH= Growth Hormone). Η ορμόνη αυτή φυσιολογικά απελευθερώνεται από την υπόφυση. Η αυξητική ορμόνη δια μέσου του αίματος μεταφέρεται παντού στο σώμα. Στα παιδιά παίζει καθοριστικό ρόλο για την ανάπτυξη του σώματος, των μυών, των οστών και για το ύψος που θα έχουν. Στους ενήλικες έχει ιδιαίτερη σημασία για τα επίπεδα ενέργειας, τη μυϊκή δύναμη, την υγεία των οστών και γενικά για την ευεξία τους. Όταν στα παιδιά υπάρχει υπερβολικά μεγάλη παραγωγή αυξητικής ορμόνης, προκαλείται γιγαντισμός. Ο γιγαντισμός είναι μια εξαιρετικά σπάνια πάθηση. Η ακρομεγαλία συμβαίνει κυρίως σε μεσήλικες άνδρες και γυναίκες. Το συχνότερο αίτιο της νόσου (περίπου 95%) είναι το καλόηθες σωματοτρόφο αδένωμα της υπόφυσης. Η παθολογική ανάπτυξη εντοπίζεται πρώτα στα πέλματα και τις παλάμες όπου οι μαλακοί ιστοί αναπτύσσουν οίδημα. Η σπάνια αυτή νόσος αφορά συνήθως μέσης ηλικίας ενήλικες. Εάν η νόσος παραμείνει χωρίς αντιμετώπιση, ο ασθενής μπορεί να αναπτύξει σημαντική νοσηρότητα ή και θάνατο.
Η ετυμολογία του όρου προέρχεται από τις λέξεις: "μεγάλος" + "άκρος", και σημαίνει μεγέθυνση των άκρων (δηλαδή των χεριών, των ποδιών, αλλά και του προσώπου). Ο αγγλικός όρος acromegaly είναι ένα γλωσσικό δάνειο από την ελληνική γλώσσα. Η πρώτη πλήρης περιγραφή της κλινικής εικόνας του συνδρόμου έγινε το 1886 από ένα νεαρό Γάλλο νευρολόγο, τον Pierre Marie. Δημοσίευσε στο περιοδικό Revue de Medicine δύο περιπτώσεις δικών του ασθενών και πρότεινε για τη νόσο τους το όνομα μεγαλακρία (“acromegaly”). Πίστευε ότι η νόσος ήταν αποτέσμα μιας διαταραχής της διατροφής και δεν έκανε καμία συσχέτισή της με την υπόφυση. Αργότερα υπέθεσε οτι μπορεί να οφείλεται σε μια διαταραχή της υποφυσιακής λειτουργίας. Περίπου 15 χρόνια αργότερα οι Benda και συν. υπέθεσαν ότι υπερτροφία ή υπερπλασία ηωσινοφιλικών κυττάρων της υπόφυσης, που υπερλειτουργούν, είναι το αίτιο της μεγαλακρίας και αργότερα τεκμηρίωσαν ότι την προκαλεί ένα αδένωμα της υπόφυσης, που αποτελείται από τέτοιου είδους κύτταρα. Την ίδια εποχή και οι Cushing, Davidoff και Bailey ανέφεραν τη σχέση της μεγαλακρίας με αδένωμα της υπόφυσης. Το 1906 καταγράφεται ο πρώτος ασθενής, του H. Cushing, που υποβλήθηκε σε διαμετωπιαία ολική υποφυσεκτομή, με επακόλουθο την υποστροφή των εκδηλώσεων της νόσου. Ο ασθενής έζησε μέχρι το 1930.
Η Αυξητική ή Σωματοτρόπος Ορμόνη (GH, Growth Hormone) είναι μια ορμόνη που εκκρίνεται από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Έχει αναβολική δράση και προάγει την ανάπτυξη του σώματος. Είναι μια πεπτιδική ορμόνη, με δομικές ομοιότητες με την προλακτίνη και τη γαλακτογόνο πλακουντιακή ορμόνη.
Η έκκριση της βρίσκεται κάτω από τον έλεγχο του υποθαλάμου. Τα υποθαλαμικά νευρικά κύτταρα παράγουν δύο ορμόνες, που ελέγχουν την έκκριση της αυξητικής ορμόνης. Οι ορμόνες αυτές μεταφέρονται μέσω του πυλαίου αγγειακού συστήματος στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης, όπου ελέγχουν τη λειτουργία του. Η μια ορμόνη ονομάζεται σωματοεκλυτίνη (GHRH, Growth Hormone Releasing Hormone, ορμόνη εκλυτική της έκκρισης GH) και επάγει την έκκριση GH από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Η έκκρισή της δεν είναι συνεχής, αλλά γίνεται κατά αιχμές, οι οποίες προκαλούν αντίστοιχες αιχμές στην έκκριση της αυξητικής ορμόνης. Λόγω των εκκριτικών αυτών αιχμών, η συγκέντρωση της GH στο αίμα παρουσιάζει μεγάλες διακυμάνσεις κατά τη διάρκεια του εικοσιτετραώρου και η μέτρησή της έχει μικρή, σχετικά, αξία. Η έκκριση GHRH είναι εντονότερη κατά τις πρώτες ώρες του ύπνου. Η άλλη ορμόνη ονομάζεται σωματοστατίνη και έχει ανασταλτική επίδραση στην έκκριση αυξητικής ορμόνης από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Σημειώνεται ότι η σωματοστατίνη δεν παράγεται μόνο από τον υποθάλαμο. Τα κύτταρα D του παγκρέατος εκκρίνουν επίσης σωματοστατίνη, που ασκεί ανασταλτική επίδραση στην έκκριση πολλών γαστρεντερικών ορμονών.
Η αυξητική ορμόνη ασκεί άμεσες επιδράσεις στα όργανα στόχους, αλλά και έμμεσες μέσω των σωματομεδινών. Οι σωματομεδίνες είναι ουσίες, η έκκριση των οποίων επάγεται από την αυξητική ορμόνη. Η κυριότερη από αυτές ονομάζεται σωματομεδίνη C ή IGF-I (αυξητικός παράγοντας τύπου ινσουλίνης, insulin like growth factor) και παράγεται από το ήπαρ με την επίδραση της αυξητικής ορμόνης.
Η αυξητική ορμόνη είναι μια ουσία με εντονότατη αναβολική δράση στο μεταβολισμό των πρωτεϊνών. Επάγει την πρωτεϊνοσύνθεση σε πλήθος ιστών, όπως στους μυς, τα ερυθρά αιμοσφαίρια, το συκώτι και το δέρμα. Αυτό το επιτυγχάνει διευκολύνοντας, κυρίως, την είσοδο των αμινοξέων μέσα στα κύτταρα. Με τη δράση της αυξητικής ορμόνης στο συζευκτικό χόνδρο των οστών, προάγεται η κατά μήκος αύξησή τους. Στο λιπώδη ιστό ευνοεί τη λιπόλυση, ενώ έχει και υπεργλυκαιμική και, καμιά φορά, διαβητογόνο δράση. Στόχος είναι ο εφοδιασμός των οργάνων στόχων (μύες και ήπαρ) με τα απαραίτητα ενεργειακά αποθέματα (λιπαρά οξέα και γλυκόζη) και η ταυτόχρονη εξοικονόμηση των αμινοξέων, που είναι απαραίτητα για τη διεργασία της πρωτεϊνοσύνθεσης.
Η ανεπαρκής δράση ή έκκριση της αυξητικής ορμόνης προκαλεί τον υποφυσιακό νανισμό, που χαρακτηρίζεται από πολύ χαμηλό ανάστημα. Η υπερβολική έκκριση της αυξητικής ορμόνης πριν από τη σύγκλειση των επιφύσεων των οστών προκαλεί το γιγαντισμό, που χαρακτηρίζεται από πολύ υψηλό ανάστημα. Η υπερβολική έκκριση της αυξητικής ορμόνης μετά από τη σύγκλειση των επιφύσεων των οστών προκαλεί τη μεγαλακρία.
Η μεγαλακρία είναι μια σπάνια και βραδέως εξελισσόμενη νόσος. Η διάγνωσή της γίνεται περί τα 5-10 χρόνια μετά την έναρξη της. Σύμφωνα με μια πρόσφατη μελέτη, ο χρόνος αυτός έχει μειωθεί στα 3 χρόνια. Προσβάλλει στον ίδιο βαθμό και τα δύο φύλα, ανεξάρτητα από φυλή. Η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 40 χρόνια για τους άνδρες και τα 45 για τις γυναίκες. Η συχνότητά της είναι 40-70 περιπτώσεις ανά ένα εκατομύριο κατοίκους. Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν διπλασιασμό της συχνότητας, ενώ μια Βελγική μελέτη αναφέρει 1000 πάσχοντες ανά εκατομύριο κατοίκους. Η ετήσια επίπτωση τη νόσου είναι 3-4 νέες περιπτώσεις ανά εκατομύριο κατοίκους. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες υποδηλώνουν ότι τα αδενώματα της υπόφυσης ενδέχεται να έχουν μεγαλύτερο επιπολασμό από ό,τι θεωρούνταν στο παρελθόν, και ότι ο επιπολασμός της μεγαλακρίας ενδέχεται να κυμαίνεται μεταξύ 115 και 295 περιπτώσεων ανά εκατομμύριο πληθυσμού παγκοσμίως. Εκτιμάται ότι η μεγαλακρία προσβάλλει ένα έως δύο ανά 10.000 άτομα στην Ευρωπαϊκή Ένωση.
Αιτιολογία:
Η μεγαλακρία, στο 95%-98% των περιπτώσεων, οφείλεται στην υπερέκκριση GH από ένα καλόηθες, μονοκλωνικό αδένωμα της υπόφυσης, που προέρχεται από τα σωματοτρόφα κύτταρα. Τα καρκινώματα της υπόφυσης που εκκρίνουν GH είναι σπανιώτατα. Προκαλούν κλινική εικόνα όμοια με εκείνη των αδενωμάτων, από τα οποία διακρίνονται λόγω της επιθετικής τους βιολογικής συμπεριφοράς (τοπική επέκταση-μεταστάσεις). Έχουν δημοσιευτεί παγκοσμίως περί τις 20 περιπτώσεις.
Γενετικά σύνδρομα με μεγαλακρία είναι πολύ σπάνια. Χαρακτηρίζονται από σοβαρές διαταραχές, που μπορεί να συνοδεύονται και από μεγαλακρία. Το σύνδρομο πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου 1 (ΜΕΝ- 1), που συνήθως οφείλεται σε μετάλλαξη της βλαστικής σειράς (germ line) του γονιδίου menin, που βρίσκεται στον τόπο 11q13. Χαρακτηρίζεται από υπερπαραθυρεοειδισμό, νευροενδοκρινείς όγκους (π.χ. γαστρίνωμα, ινσουλίνωμα, μη λειτουργικός όγκος παγκρέατος), όγκους επινεφριδίων, άλλους ενδοκρινείς ή μη όγκους και μπορεί να σχετίζεται με μεγαλακρία. Το σύνδρομο McCune-Albright, οφείλεται σε μια σωματική μετάλλαξη του γονιδίου gsp, που βρίσκεται στον τόπο 20q13 και ενεργοποιεί την α-υπομονάδα της διεγερτικής πρωτεΐνης G (Gs). Είναι πολύ σπάνιο. Χαρακτηρίζεται από σοβαρές διαταραχές και μπορεί να συνοδεύεται και από μεγαλακρία. Το σύνδρομο Carney χαρακτηρίζεται από μεγαλακρία, αμφοτερόπλευρη μικροοζώδη υπερπλασία των επινεφριδίων, δερματικές βλάβες και μυξώματα της καρδιάς. Σχετίζεται συχνά με μετάλλαξη της βλαστικής σειράς, της 1-α υπομονάδας της πρωτεινικής κινάσης Α (PRKAR1A). To γονίδιο PRKAR1A είναι ογκοκατασταλτικό και βρίσκεται στον τόπο 17q22-24. Πρόσφατα αποκαλύφθηκε συσχέτιση οικογενούς μεγαλακρίας με germ-line μεταλλάξεις του γονιδίου της αντιδρώσας με τον Aryl-hydrocarbon υποδοχέα πρωτείνης (AIP), που βρίσκεται στον ίδιο τόπο με το γονίδιο menin (11q13). Σπανίως ανευρίσκονται οι ίδιες μεταλλάξεις σε σποραδικές περιπτώσεις μεγαλακρίας, συνήθως σε νεαρής ηλικίας ασθενείς.
Αυξηση της GH μπορεί να παρατηρηθεί σε περιπτώσεις υπερέκκρισης GHRH. Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις υποθαλαμικής υπερέκκρισης GHRH, όπως π.χ. επί γαγγλιοκυττώματος, αμαρτώματος, γλοιώματος και χωριστώματος του υποθαλάμου. Είναι σπανιώτατες. Λίγο συχνότερες είναι οι περιπτώσεις έκτοπης, περιφερικής, υπερέκκρισης GHRH, όπως σε όγκους παγκρέατος και καρκινοειδές των βρόγχων.
Μπορεί να παρατηρηθεί υπερέκκριση GH από έκτοπο αδένωμα υπόφυσης, που μπορεί να εντοπίζεται στον σφηνοειδή κόλπο, στο λιθοειδές οστούν και στη ρινοφαρυγγική κοιλότητα. Σπανιώτατα, GH μπορεί να υπερεκκρίνουν ένα λέμφωμα και όγκοι των νησιδίων του παγκρέατος, των πνευμόνων και των επινεφριδίων στα πλαίσια παρανεοπλασματικού συνδρόμου.
Αιτιοπαθογένεια.
Την ανάπτυξη, την εξέλιξη και τον πολλαπλασιασμό των σωματοτρόφων κυττάρων του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, καθώς και τη μεταγραφή της GH, καθορίζει το γονίδιο Prophet of Pit-1 (PROP 1). Στον πυρήνα των σωματοτρόφων κυττάρων το γονίδιο PROP 1 συνδέεται με τον υποκινητή της GH (GH promoter). Ο σχηματισμός ενός GH αδενώματος προυποθέτει ένα πλήθος μεταβολών των παραγόντων που επιδρούν στην ανάπτυξη και λειτουργία των σωματοτρόφων κυττάρων. Οι γενετικές διαταραχές που διαπιστώνονται σε ένα GH αδένωμα, είναι το επακόλουθο αστάθειας των χρωμοσωμάτων, μεταλλάξεων και επιγενετικών αλλαγών.
Στο 40% των GH αδενωμάτων έχει βρεθεί μετάλλαξη της α-υπομονάδας της διεγερτικής πρωτείνης G (Gs). Αυτή προκαλεί ενεργοποίηση του κυκλικού AMP (cAMP) η οποία εκλαμβάνεται από τα σωματοτρόφα κύτταραως συνεχής διέγερση από την GHRH. Έχει επίσης παρατηρηθεί απώλεια ενός προαποπτωτικού παράγοντα από τα κύτταρα του GH αδενώματος και σαν συνέπεια βλάβης του DNA, απώλεια μιας πρωτείνης που αναστέλλει την αύξηση. Έχει βρεθεί οτι σε GH αδενώματα της υπόφυσης υπερεκφράζεται μία πρωτείνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο PTTG (pituitary tumor transforming gene) και ρυθμίζει τον διαχωρισμό των αδελφών χρωματίδων.
Η πρωτείνη αυτή σχετίζεται με το μέγεθος του αδενώματος. Ένα πλήθος αλλαγών, σε επίπεδο, κυρίως, αυξητικών παραγόντων, μπορεί να προκαλέσει μία σειρά γενετικών τροποποιήσεων, να προκαλέσει τη μεταμόρφωση των σωματοτρόφων κυττάρων της υπόφυσης και να οδηγήσει στον σχηματισμό αδενώματος.
Το 2006, ανάλυση του DNA από σκελετό μεγαλακρικού, που έζησε τον 18ο αιώνα και φυλάσσεται στο Hunterion Museum of London, αποκάλυψε μετάλλαξη του γονιδίου AIP. Η ίδια μετάλλαξη έχει βρεθεί και σε ζώντες ασθενείς. Υπολογίζεται οτι έγινε πριν 1500 χρόνια και οτι σήμερα τη φέρουν περί τα 200 έως 300 άτομα.
Στο 95% των περιπτώσεων, η μεγαλακρία οφείλεται σε ένα καλόηθες, μονοκλωνικό αδένωμα της υπόφυσης. Το 70% αυτών των αδενωμάτων είναι μακροαδενώματα (διάμετρος μεγαλύτερη από 10 mm) και τα υπόλοιπα μικροαδενώματα (διάμετρος μικρότερη από 10 mm). Και οι δύο κατηγορίες αποτελούνται από μικρά, στρογγυλά, ηωσινόφιλα κύτταρα. Σε ποσοστό 70% συνυπάρχει με την GH, μέσα στα κύτταρα, προλακτίνη (PRL) και α-υπομονάδα των γλυκοπρωτεινικών ορμονών. Σπανιώτατα ανιχνεύεται TSH ή ACTH.
Διάγνωση.
Η MRI υπόφυσης, είναι η εξέταση εκλογής, με ευαισθησία που υπερβαίνει το 75% στη διάγνωση των μακροαδενωμάτων και αρκετά καλή ευαισθησία και στη διάγνωση των μικροαδενωμάτων. Επί αδυναμίας εκτέλεσής της μπορεί να αντικατασταθεί από αξονική τομογραφία (CT) η οποία, όμως, έχει μικροτέρη διαγνωστική ικανότητα, ειδικά σε περιπτώσεις μικροαδενωμάτων. Η MRI της υπόφυσης πρέπει να επαναληφθεί τρεις μήνες μετά την αφαίρεση του αδενώματος.
Θεραπεία:
H συμβατική ακτινοθεραπεία (RT) εφαρμόζεται περίπου εκατό χρόνια. Χορηγούνται συνολικά περί τα 4000 cGy, με εξωτερική δέσμη, κατανεμημένα σε εβδομαδιαίες δόσεις. Είναι αποτελεσματική στον έλεγχο της αύξησης του αδενώματος και μειώνει τα επίπεδα της GH. Όμως, τα ευεργετικά της αποτελέσματα αργούν σημαντικά. Εμφανίζονται έως και 20 χρόνια μετά. Συχνή επιπλοκή της RT είναι η υποφυσιακή ανεπάρκεια, που συνδέεται με αύξηση της θνητότητας. Παρατηρείται στο 50% των ασθενών, περίπου 10 χρόνια μετά τη θεραπεία. Σπάνιες επιπλοκές είναι οι οπτικές διαταραχές, η αύξηση της συχνότητας των αγγειακών συμβαμάτων, η ανάπτυξη μακροχρόνια δεύτερου όγκου του εγκεφάλου και οι νοητικές διαταραχές. Πρόσφατες μελέτες σχετίζουν τις νοητικές διαταραχές με την ύπαρξη της υποφυσιακής μάζας, ασχέτως θεραπευτικής επιλογής.
Φαρμακευτική θεραπεία:
Περί το 25% των GH αδενωμάτων εκκρίνουν και PRL. Αυτά τα αδενώματα μπορεί να αποτελούνται από δύο διαφορετικά είδη κυττάρων (σωματοτρόφα και λακτοτρόφα), ή από ένα είδος, που παράγει και τις δύο ορμόνες (σωματολακτοτρόφα). Πιο αρχέγονα οξύφιλα κύτταρα (stem-cells), ανευρίσκονται, συνήθως, σε νεαρά άτομα και σχετίζονται με γιγαντισμό. Η ταυτόχρονη έκκριση και άλλων υποφυσιακών ορμονών (π.χ. TSH) είναι εξαιρετικά σπάνια.
Κλινική εικόνα και εκδηλώσεις μεγαλακρίας.
Συμπτώματα.
Η μεγαλακρία προκαλεί μια μεγάλη ποικιλία συμπτωμάτων και κλινικών εκδηλώσεων. Αυτά οφείλονται στην επίδραση της GH και κυρίως του IGF-1 σε πολλά οργανικά συστήματα και στον μεταβολισμό. Τα συμπτώματα που αναφέρουν οι πάσχοντες στα αρχικά στάδια της νόσου είναι οι κεφαλαλγίες (άσχετα από το μέγεθος του αδενώματος) και οι συχνές και άφθονες εφιδρώσεις, συνήθως τις νυχτερινέςώρες. Παράλληλα εμφανίζονται διόγκωση των μαλακών μορίων, αθραλγίες, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα και σταδιακή αύξηση του βάθους της φωνής. Οι ασθενείς αναφέρουν συχνά αύξηση της διαμέτρου των δακτυλιδιών και του μεγέθους των υποδημάτων τους.
Κλινικά σημεία.
Με την πάροδο του χρόνου εμφανίζονται οι χαρακτηριστικές αλλαγές του προσώπου, όπως η διαπλάτυνση και πάχυνση της ρινός, η προβολή των ζυγωματικών οστών και των υπεροφρύων τόξων, η αύξηση του μεγέθους των χειλέων, της γλώσσας και της κάτωγνάθου, που προκαλεί αραίωση των οδόντων, προγναθισμό και δυσχεραίνει τη σύγκλεισή της. Παραμόρφωση συμβαίνει και στους σπονδύλους, με αποτέλεσμα την κύφωση, ενίοτε δε και στις πλευρές. Οι αλλαγές των οστών και των μαλακών μορίων οφείλονται τόσο στη δράση της GH όσο και του IGF-1, που προκαλούν την αύξηση της παραγωγής κολλαγόνου από τον συνδετικό ιστό, τη συγκέντρωση γλυκοζαμινογλυκανών στα μαλακά μόρια και τον σχηματισμό νέου οστίτη ιστού από το περιόστεο. Χαρακτηριστική είναι η διόγκωση των φαλάγγων των δακτύλων καθώς και των ιστών που τις περιβάλλει. Η παραμόρφωση του προσώπου και των άκρων αποτελούν το συχνότερο πρόβλημα των ασθενών, που οδηγεί και στη διάγνωση. Μία χειραψία με τον πάσχοντα μπορεί να θέσει βάσιμες υποψίες για τη νόσο.
Συνοδά συμπτώματα μπορεί να είναι οι διαταραχές της όρασης, η οφθαλμοπληγία, η βλεφαρόπτωση, η δυσκολία της μάσησης, η στυτική δυσλειτουργία, οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως και η υπογονιμότητα. Δεν πρέπει, τέλος, να παραβλέπουμε τα κοινά για όγκους του εγκεφάλου συμπτώματα, που είναι οι κεφαλαλγίες, η ζάλη και οι έμετοι. Οφείλονται στην τοπική επέκταση της νόσου και στην αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης.
Καρδιαγγειακές επιπλοκές.
Συμβάλλουν σημαντικά στη νοσηρότητα και στη θνητότητα της νόσου. Παρατηρούνται έως και στο 60% των περιπτώσεων. Η συχνότητα και η σοβαρότητά τους αυξάνουν με την ηλικία του ασθενούς και τη διάρκεια της νόσου. Ποσοστό 30%-60% των μεγαλακρικών εμφανίζει υπέρταση. Πιθανόν λόγω της δράσης αυξητικών παραγόντων στα αγγεία, της αύξησης του τόνου του συμπαθητικού και της αντινατριουρητικής δράσης της GH. Στους πάσχοντες παρατηρείται συχνά μυοκαρδιοπάθεια, ως αποτέλεσμα της χρόνιας δράσης της GH στο μυοκάρδιο. Χαρακτηρίζεται από συγκεντρική υπερτροφία των κοιλιών και ανωμαλίες των βαλβίδων, που προκαλούν μείωση του κλάσματος εξώθησης και αρρυθμίες. Τελικά η καρδιοπάθεια ευθύνεται για περίπου 60% των θανάτων στα άτομα με μεγαλακρία.
Αναπνευστικές επιπλοκές.
Στους μεγαλακρικούς ασθενείς παρατηρούνται συχνά διαταραχές της αναπνευ-στικής λειτουργίας, με πιο συχνή την υπνική άπνοια, που προσβάλλει το 60%-80% των ασθενών. Οι ανατομικές μεταβολές των θωρακικών οστών και των χόνδρων, η μείωση της ελαστικότητας του θωρακικού τοιχώματος και των αναπνευστικών μυών, των οποίων εξασθενεί και η δύναμη, οδηγούν σε διαταραχές του αερισμού
των πνευμόνων. Η υπνική άπνοια είναι συνήθως αποφρακτικής αιτιολογίας. Οφείλεται, στίς ανατομικές αλλαγές των γνάθων, στο οίδημα των μαλακών μορίων του ανώτερου αναπνευστικού (κυρίως της σταφυλής και της υπερώας) και στην υπερτροφία της γλώσσας. Περίπου το 30% των ασθενών έχει κεντρικής αιτιολογίας άπνοια. Η υπνική άπνοια αποτελεί παράγοντα που συμβάλλει στην υπέρταση και στην καρδιαγγειακή νόσο και σε συνδυασμό με τις διαταραχές του αερισμού των πνευμόνων, μπορεί να προκαλέσει υποκλινική υποξαιμία.
Μυοσκελετικές επιπλοκές.
Το 70% των μεγαλακρικών προσβάλλεται από οστεοαρθοπάθεια, τόσο του κεντρικού όσο και του περιφερικού σκελετού. Χαρακτηρίζεται από πάχυνση του αρθρικού χόνδρου, αλλαγές στη γεωμετρία και αύξηση της κινητικότητας των αρθρώσεων. Ακτινολογικά διαπιστώνουμε ευρήματα οστεοαρθρίτιδας, όπως στένωση του μεσάρθριου διαστήματος και οστεόφυτα. Στο 60% των ασθενών παρατηρείται σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα. Οφείλεται μάλλον στο οίδημα του μέσου νεύρου και όχι σε εξωτερική πίεση.
Μεταβολικές επιπλοκές.
Τα αυξημένα επίπεδα της GH ανταγωνίζονται τις δράσεις της ινσουλίνης στον μεταβολισμό της γλυκόζης (κυρίως) και των λιπιδίων. Προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη, που οφείλεται στη μείωση του αριθμού και της συγγένειας των υποδοχέων της και εκδηλώνεται με αύξηση της νεογλυκογένεσης και μείωση της κατανάλωσης της γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς. Αποτέλεσμα είναι η δυσανεξία στη γλυκόζη (50%) ή ο σακχαρώδης διαβήτης (20%-50%) στους μεγαλακρικούς ασθενείς.
Νεοπλάσματα.
Έχουν γίνει πολλές μελέτες για την πιθανή σχέση της μεγαλακρίας με τις νεοπλασίες. Η αύξηση της GH και του IGF-1 έχει συνδεθεί με αύξηση της συχνότητας του καρκίνου του παχέος εντέρου, του μαστού και του προστάτη, ενώ επιδημιολογικές μελέτες αναφέρουν οτι η θνητότητα από καρκίνο των μεγαλακρικών είναι όμοια με εκείνη του γενικού πληθυσμού. Άλλες μελέτες έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα οτι η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου δεν είναι αυξημένη στους μεγαλακρικούς. Αν
και δεν υπάρχει σαφής απάντηση, οι περισσότερες μελέτες δείχνουν μια σημαντική αύξηση της εμφάνισης πολυπόδων και μια μικρότερη των ποσοστών του καρκίνου του παχέος εντέρου. Συχνή είναι η εμφάνιση πολυοζώδους βρογχοκήλης και η διόγκωση του προστάτη, χωρίς αύξηση των ποσοστών καρκίνου.
Η κλινική υποψία για τη νόσο, που συνήθως συμβαίνει τυχαία από ένα γιατρό, πρέπει να επιβεβαιωθεί εργαστηριακά και να καθοριστεί το παθολογοανατομικό της υπόστρωμα, που συνήθως είναι ένα σωματοτρόφο αδένωμα του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης. Η μέτρηση του IGF-1, που είναι σταθερά αυξημένος, σε σχέση με την ηλικία του ασθενούς, θέτει ισχυρή υποψία της νόσου. Η μέτρηση της GH, που μπορεί να βρεθεί αυξημένη, δεν αποτελεί αξιόπιστο δείκτη της διάγνωσης, επειδή η GH εκκρίνεται κατά ώσεις. Μία μέση τιμή μεγαλύτερη των 2,5 μg/l αποτελεί ισχυρή ένδειξη για τη νόσο, όμως απαιτεί πολλές αιμοληψίες σε ένα 24/ώρο. Έχει σχεδόν εγκαταλειφθεί και λόγω του υψηλού κόστους. Γι’ αυτό έχει καθιερωθεί για τη διάγνωση η μέτρηση της GH, ανά 30 λεπτά μέχρι τις 2 ώρες, μετά χορήγηση 75 γραμμαρίων γλυκόζης από το στόμα (OGTT). Αδυναμία καταστολής της σε επίπεδα μικρότερα του 1 μg/L, θέτουν με σχετική ασφάλεια τη διάγνωση. Σε περιπτώσεις αποπληξίας της υπόφυσης, μπορεί οι τιμές της GH και του IGF-1 να βρεθούν φυσιολογικές, ενώ αυξημένη μπορεί να βρεθεί η GH σε διάφορες νοσηρές καταστάσεις, όπως οι νεφροπάθειες και ο σακχαρώδης διαβήτης.
Απαραίτητος είναι ο οφθαλμολογικός έλεγχος του ασθενούς, που πρέπει να περιλαμβάνει και έλεγχο των οπτικών πεδίων. Το 20% των μεγαλακρικών, κυρίως αυτοί με υψηλά επίπεδα GH, ανεύρεση μακροαδενώματος και υπερεφιππιακή επέκταση, παρουσιάζει οπτικές διαταραχές.
Η βιοχημική-ορμονική επιβεβαίωση της μεγαλακρίας, χωρίς την ανεύρεση υποφυσιακού αδενώματος, επιβάλλει την αναζήτηση άλλων αιτίων της νόσου. Η μέτρηση της GHRH χρησιμεύει προς αυτήν την κατεύθυνση. Σε περιπτώσεις, όμως, υποθαλαμικής υπερέκκρισης δεν βρίσκεται αυξημένη, επειδή παροχετεύεται στην υπόφυση μέσω του πυλαίου αγγειακού συστήματος και όχι στη συστηματική κυκλοφορία. Ο ακτινολογικός έλεγχος μπορεί να αποκαλύψει όγκους παγκρέατος, πνευμόνων ή άλλων οργάνων. Μεγάλη βοήθεια προσφέρει το ολόσωμο σπινθηρογράφημα με σεσημασμένο οκτρεοτίδιο (Octreoscan), που μπορεί να αποκαλύψει την ύπαρξη νευροενδοκρινικών όγκων.
Οι θεραπευτικές επιλογές για την αντιμετώπιση του μεγαλακρικού ασθενούς περιλαμβάνουν την εγχείρηση (ως επί το πλείστον τη διασφηνοειδική αφαίρεση του υποφυσιακού αδενώματος), τη φαρμακευτική θεραπεία και την ακτινοθεραπεία. Κάθε μια έχει πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα. Αν μία μόνο επιλογή δεν μπορεί να επιτύχει τους θεραπευτικούς στόχους, συνήθως γίνεται συνδυασμός δύο και ενίοτε και των τριών.
Οι πρωταρχικοί στόχοι της όποιας θεραπευτικής επιλογής είναι ο έλεγχος του υποφυσιακού όγκου, για την αποσυμπίεση του οπτικού χιάσματος και την αποκατάσταση της ενδοκράνιας πίεσης, η ομαλοποίηση των επιπέδων του IGF-1 και η πτώσητων επιπέδων της μέσης τιμής της GH κάτω των 2,5 μg/l και κάτω του 1 μg/l με την OGTT. Πάντα με προσπάθεια διατήρησης φυσιολογικής υποφυσιακής λειτουργίας. Τα αυξημένα επίπεδα της GH έχουν σχετιστεί με διπλάσια έως και τριπλάσια αύξηση της νοσηρότητας και αποτελούν καθοριστικό παράγοντα της θνητότητας.
Η διασφηνοειδική αφαίρεση του αδενώματος θεωρείται πρώτης εκλογής θεραπεία για την πλειονότητα των ασθενών. Επιτυγχάνει υποστροφή της νόσου σε ποσοστό 50%-70% των περιπτώσεων. Παράγοντες καθοριστικοί του θεραπευτικού αποτελέσματος είναι τα επίπεδα της GH, το μέγεθος του αδενώματος, η εξωυποφυσιακή επέκταση και η διήθηση της σκληράς μήνιγγος. Μεγάλο ρόλο παίζει και η εμπειρία του χειρουργού. Αναφέρονται σε διάφορες μελέτες ποσοστά ίασης έως και 90% για τα μικροαδενώματα και έως 50% για τα μακροαδενώματα. Οι επιπλοκές της εγχείρησης είναι σπάνιες (περί το 7%). Περιλαμβάνουν εκροή εγκεφαλονωτιαίου υγρού, άποιο διαβήτη και υποφυσιακή ανεπάρκεια. Υποτροπή της νόσου μετά από πλήρη ίαση παρατηρείται στο 6%.
Η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική (Gamma Knife, Cyber Knife) συνίσταται στην εφ’ άπαξ χορήγηση μιας μεγάλης δόσης ακτινοβολίας, με λεπτή δέσμη και με μεγάλη ακρίβεια, γύρω από το αδένωμα. Προϋποθέσεις για την εφαρμογή της είναι η διάμετρος του αδενώματος να είναι μικρότερη των 3 cm και σε απόσταση τουλάχιστον 3 mm από το οπτικό χίασμα. Επιτυγχάνει τη συρρίκνωση του αδενώματος σε ικανοποιητικά ποσοστά και την πλήρη ύφεση της νόσου στο 25% μετά από τρία χρόνια και στο 50% μετά από πέντε χρόνια. Αναφέρονται ποσοστά υποφυσιακής ανεπάρκειας ίδια με εκείνα της RT. Πολύ σπάνια επιπλοκή της είναι η εγκεφαλική νέκρωση.
*Αγωνιστές της ντοπαμίνης.
Τα σωματοτρόφα αδενώματα εκφράζουν υποδοχείς ντοπαμίνης τύπου 2 (D2 receptors). Η χορήγηση, όμως, αγωνιστών της ντοπαμίνης έχει πτωχά αποτελέσματα. Η βρωμοκρυπτίνη μειώνει τα επίπεδα της GH και του IGF-1 και προκαλεί μικρή μείωση των συμπτωμάτων της νόσου μόνο στο 10%-15% των ασθενών. Χορηγείται σε δόση 7,5 έως 80 mg ημερησίως. Παρενέργειες της βρωμοκρυπτίνης είναι ο μετεωρισμός, η ναυτία και οι έμετοι, οι κεφαλαλγίες, η ζάλη και η ορθοστατική υπόταση. Λίγο πιο αποτελεσματική είναι η καμπεργολίνη σε δόση 0,5 mgr ημερησίως.΄Εχει ηπιότερες παρενέργειες, ίσως επειδή απαιτούνται μικρότερες δόσεις. Μπορεί όμως να προκαλέσει βαλβιδοπάθεια (ίνωση των γλωχίνων). Συνιστάται συγχορήγηση των αγωνιστών της ντοπαμίνης με τα ανάλογα της σωματοστατίνης, όταν η μέγιστη δόση των αναλόγων δεν φέρνει τα επιθυμητά αποτελέσματα.
*Ανάλογα σωματοστατίνης μακράς διάρκειας δράσης.
Χρησιμοποιούνται περί τα 25 χρόνια και είναι ασφαλή και αποτελεσματικά. Δρουν μέσω των υποδοχέων τύπου 2 και 5 της σωματοστατίνης. Η δραστικότητά τους στην αναστολή της έκκρισης της GH, είναι έως και 45 φορές μεγαλύτερη από εκείνη της ενδογενούς σωματοστατίνης. Ελέγχουν αποτελεσματικά την υπερέκκριση την GH και του IGF-1 και μειώνουν το μέγεθος του αδενώματος. Μέχρι σήμερα είναι σε χρήση δύο σκευάσματα, η οκτρεοτίδη, σε δόση 20 ή 30 mg ενδομυικά ανά 4 εβδομάδες (Somatostatin LAR) και η λανρεοτίδη (Somatulin Autogel), σε δόση 60 έως 120 mg, βαθιά υποδόρια. Παρά τις διαφορές στη φαρμακοκινητική τους, έχουν δείξει την ίδια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Σχετικές μελέτες αναφέρουν ομαλοποίηση των επιπέδων της GH και του IGF-1 έως και στο 70% των ασθενών. Μελέτες σε μη επιλεγμένους ασθενείς μειώνουν αυτά τα ποσοστά στο 35%. Στο 75% των ασθενών που λαμβάνουν ανάλογο σωματοστατίνης παρατηρείται μείωση του μεγέθους του αδενώματος κατά 20% περίπου. Το μέγιστο της δράσης τους μπορεί να επιτευχθεί και 10 χρόνια μετά την έναρξη της αγωγής. Οι συχνότερες παρενέργειες από τη χορήγησή τους είναι ο μετεωρισμός και οι κοιλιακές κράμπες, που όμως υποχωρούν τους πρώτους μήνες. Συχνά αναφέρεται σχηματισμός μικρών χολολίθων ή ιζήματος στη χοληδόχο κύστη, που οφείλονται στην ελάττωση της κινητικότητάς της. Σπάνια προκαλείται χολοκυστίτιδα και έχουν αναφερθεί ελάχιστα περιστατικά παγκρεατίτιδας. Πριν από κάθε αύξηση της δόσης, οι ασθενείς πρέπει να παραμένουν στην ίδια δόση για τουλάχιστον τρεις μήνες, προκειμένου να κριθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα.
*Ανταγωνιστές των υποδοχέων της GH.
Σ’ αυτήν την κατηγορία φαρμάκων, υπάρχει μόνο μία χημική ουσία μέχρι σήμερα, το pegvisomant (Somavert). Χορηγείται υποδορίως, μια φορά την ημέρα. Μελέτες έχουν δείξει οτι δόσεις 15-20 mg ομαλοποιούν τα επίπεδα του IGF-1 σε ποσοστά 70-95%, σε διάστημα δύο ετών (ενίοτε και μεγαλύτερο). Ενδείκνυται όταν, παρά τη μεγιστοποίηση άλλων θεραπευτικών μέσων, παραμένουν υψηλά τα επίπεδα του IGF-1. Χορηγείται σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ανάλογο σωματοστατίνης. Είναι πολύ αποτελεσματικό και βελτιώνει σε μεγάλο βαθμό την ποιότητα ζωής των
ασθενών. Συχνότερη παρενέργεια είναι οι διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, που συνήθως είναι παροδικές και δεν χρειάζονται μείωση της δόσης. ΄Εχουν αναφερθεί επίσης, φλεγμονή στο σημείο της ένεσης, λιποδυστροφία και αύξηση του μεγέθους του αδενώματος, αν και δεν έχει διευκρινιστεί αν οφείλεται στο φάρμακο ή στη βιολογική συμπεριφορά του αδενώματος.
Αν αφεθεί χωρίς θεραπεία, η ακρομεγαλία μπορεί να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα υγείας. Μπορεί ακόμη και να γίνει απειλητική για τη ζωή. Για τα άτομα με ακρομεγαλία, το ποσοστό θνησιμότητας είναι 2-3 φορές μεγαλύτερη από αυτή του γενικού πληθυσμού, με τις καρδιαγγειακές και τις αναπνευστικές επιπλοκές είναι οι πιο συχνές αιτίες θανάτου. Αν και η πρόγνωση έχει βελτιωθεί λόγω της σύγχρονης χειρουργικής και φαρμακολογικής θεραπείας, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε ότι το συνολικό ποσοστό θνησιμότητας για τους ασθενείς αυτούς παραμένει σε υψηλά επίπεδα (1,6 φορές έναντι του γενικού πληθυσμού). Η επιβίωση των ασθενών, καθώς και η βελτίωση της ποιότητας της ζωής τους, εξαρτάται από την καλή συνεργασία και την στενή παρακολούθηση από ομάδα γιατρών που πρέπει να περιλαμβάνει νευροχειρουργό, ενδοκρινολόγο και καρδιολόγο τουλάχιστον.
Βιβλιογραφία:
1."Μεγαλακρία." Παύλος Γεωργιάδης, Ε.ΕΛ.Ι.Α., 10/ 2014.
2."Progress in the diagnosis and classification of pituitary adenomas.", Luis V. Syro, Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 97.
3."Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.", Laurence Katznelson, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2014; Volume 99, Issue 11.
4."Diagnosis and Management of Acromegaly in 2014 (Update from 2012)", Laurence Katznelson,US Endocrinology, 2014;10(2):120–3.
5."Evidence-based guidelines in acromegaly: implications on the clinic." Leandro Kasuki, Isabela Volschan & Mônica R. Gadelha, Journal Expert Review of Endocrinology & Metabolism, Pages 171-175, 2015.
