Μετάσταση ονομάζεται η μετακίνηση καρκινικών κυττάρων από έναν κακοήθη πρωτοπαθή όγκο σε άλλα σημεία του οργανισμού, μέσω των αιμοφόρων ή των λεμφοφόρων αγγείων, με επακόλουθο το σχηματισμό νέου κακοήθους όγκου. Ο όρος προέρχεται από τα συνθετικά "μετά" και "ίστημι" και ουσιαστικά σημαίνει μετεγκατάσταση. Οι μεταστατικοί όγκοι είναι εξίσου περίπλοκοι και σύνθετοι στη λειτουργία τους με τους πρωτοπαθείς. Δυστυχώς, πολλές μορφές μεταστατικών όγκων στον εγκέφαλο αναπτύσσονται δίχως ιδιαίτερα συμπτώματα και ανακαλύπτονται τυχαία μέσω απεικονιστικών εξετάσεων. Άλλες πάλι μεταστάσεις στον εγκέφαλο εμφανίζουν συμπτώματα, σε φύση και ένταση που καθορίζονται από τη θέση, το μέγεθος και το είδος τους. Δεν είναι σπάνιες οι περιπτώσεις κατά τις οποίες διαγιγνώσκεται πρώτα η μετάσταση ενός όγκου στον εγκέφαλο, και στη συνέχεια ανακαλύπτεται ο πρωτογενής καρκινικός όγκος. Σε ορισμένες μάλιστα περιπτώσεις, είναι εξαιρετικά δύσκολο να εντοπιστεί η πρωτογενής καρκινική εστία, παρά τις εμβριθείς σχετικές εξετάσεις. Στην περίπτωση αυτή η μετάσταση χαρακτηρίζεται ως «αγνώστου» ή «λανθάνουσας πρωτοπαθούς εστίας». Να υπογραμμιστεί πως είναι αδύνατον να υπάρχει μεταστατικός όγκος δίχως πρωτογενή καρκινική εστία. Ακόμη και αν είναι δύσκολο να εντοπιστεί, σε περίπτωση μετάστασης, είναι βέβαιο πως σε κάποιο σημείο του σώματος ελλοχεύει πρωτοπαθής όγκος.
Περίπου το 10-15% των ασθενών με καρκίνο θα αναπτύξουν εγκεφαλικές μεταστάσεις. Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι καθώς οι τεχνικές για την αντιμετώπιση των συστηματικών όγκων βελτιώνονται, ο ρυθμός εμφάνισης εγκεφαλικών μεταστάσεων, οι οποίες είναι και απομονωμένες καθώς βρίσκονται πίσω από τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό, αυξάνεται. Αν και συνήθως εμφανίζονται όψιμα κατά την πορεία της νόσου, οι εγκεφαλικές μεταστάσεις μπορεί να προκαλέσουν τα πρώτα συμπτώματα, πριν ανιχνευτεί ο πρωτοπαθής καρκίνος. Η διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση εξαρτάται από τον αριθμό και την εντόπιση των εγκεφαλικών βλαβών, καθώς και από το στάδιο του καρκίνου. Οι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις σπανίως θα θεραπευθούν. Ωστόσο, η κατάλληλη αντιμετώπιση μπορεί να βελτιώσει τόσο την ποιότητα όσο και τη διάρκεια της ζωής του ασθενούς. Η θεραπεία θα πρέπει να απευθύνεται όχι μόνο στην ίδια την εγκεφαλική μετάσταση (οριστική ίαση) αλλά και σε μια πλειάδα άλλων συμπτωμάτων που επιβαρύνουν τους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις (υποστηρικτική περίθαλψη). Η λελογισμένη επιλογή φαρμακολογικών προσεγγίσεων και μη φαρμακολογικών τεχνικών μπορεί να αντιμετωπίσει με αποτελεσματικότητα πολλά σοβαρά συμπτώματα των ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις, αλλά η άκριτη επιλογή φαρμάκων μπορεί να έχει ανεπιθύμητες ενέργειες και να κάνει χειρότερη την ποιότητα ζωής των ασθενών.
Παλαιότερα δεδομένα από νεκροτομικές μελέτες υποστηρίζουν ότι περίπου το 10-15% των ασθενών με καρκίνο θα αναπτύξουν εγκεφαλικές μεταστάσεις σε κάποιο χρονικό σημείο της πορείας της νόσου. Τα δύο τρίτα αυτών των ασθενών θα εμφανίσουν και νευρολογικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Από τη στιγμή που μια εγκεφαλική μετάσταση αναπτυχθεί, η επιβίωση συνήθως είναι μικρή. Ωστόσο, η πρώιμη ανίχνευση και η επιθετική θεραπεία μπορούν συχνά να ανακουφίσουν από τα συμπτώματα και να αυξήσουν τόσο τη διάρκεια όσο και την ποιότητα της επιβίωσης. Η θεραπεία των εγκεφαλικών μεταστάσεων έχει τρία κύρια συστατικά. Το πρώτο είναι η θεραπεία της ίδιας της βλάβης (οριστική θεραπεία ή θεραπεία με σκοπό την ίαση) [definitive therapy]. Το δεύτερο είναι η αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την εγκεφαλική μετάσταση ή με τον πρωτοπαθή καρκίνο (υποστηρικτική περίθαλψη). Τέλος, σωρευόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι για ορισμένους όγκους, η προφυλακτική ακτινοθεραπεία του εγκεφάλου προλαμβάνει την ανάπτυξη εγκεφαλικών μεταστάσεων. Η οριστική θεραπεία μιας μετάστασης περιλαμβάνει χειρουργικές επεμβάσεις, ακτινοθεραπεία (είτε εστιακή είτε ολικού εγκεφάλου [whole-brain]) χημειοθεραπεία και, σε συνεχώς αυξανόμενο βαθμό, τη στοχευμένη μικρομοριακή θεραπεία [targeted small molecule therapy]. Οι περισσότερες από αυτές τις θεραπείες χορηγούνται από νευροχειρουργούς, ογκολόγους ακτινοθεραπευτές ή παθολόγους - ογκολόγους. Η υποστηρικτική περίθαλψη συχνά είναι αντικείμενο διαχείρισης του νευρολόγου και έτσι οφείλει. Η προφυλακτική ακτινοθεραπεία του κρανίου μπορεί να προλάβει τις μεταστάσεις σε επιλεγμένους ασθενείς με καρκίνο. Η παρούσα ανασκόπηση περιγράφει με συντομία ορισμένες πλευρές της επιδημιολογίας, της διάγνωσης και της θεραπείας των εγκεφαλικών μεταστάσεων, οι περισσότερες εκ των οποίων είναι ευρέως γνωστές και έχουν αποτελέσει θέμα πολλών μονογραφιών και ανασκοπήσεων. Η έμφαση δίνεται στην υποστηρικτική περίθαλψη των εγκεφαλικών μεταστάσεων, ένα πεδίο που έχει αποτελέσει θέμα λίγων μόνο ανασκοπήσεων. Οι προσεγγίσεις που προτείνονται εδώ αποτελούν τις γνώμες μας με βάση στοιχεία, όπου τεκμηριώνονται, καθώς και με βάση την εμπειρία μας, όπου δεν τεκμηριώνονται.
Επιδημιολογία των εγκεφαλικών μεταστάσεων.
Η ακριβής επίπτωση των εγκεφαλικών μεταστάσεων δεν είναι γνωστή και ποικίλει σημαντικά ανάλογα με την πρωτοπαθή εντόπιση του καρκίνου (Πίνακας 1). Οι καρκίνοι του πνεύμονα και του μαστού αποτελούν συχνές αιτίες εγκεφαλικών μεταστάσεων, ενώ ο καρκίνος του προστάτη και ο καρκίνος των ωοθηκών, αν και είναι συχνοί, αποτελούν ασυνήθη αιτία εγκεφαλικών μεταστάσεων. Εξαιτίας των δυσκολιών στην ταυτοποίηση, οι αριθμοί αυτοί πιθανόν και να υποεκτιμούν την αληθή επίπτωση. Οι συχνότερα μεθιστάμενοι στον εγκέφαλο όγκοι είναι: Ο καρκίνος του πνεύμονα (25‐30%), του μαστού (10‐15%), τα μελανώματα (12‐20%), του ουροποιητικού, του πεπτικού και πιο σπάνια, νεοπλάσματα του αίματος, τα σαρκώματα, κ.α. Τα πραγματικά όμως επιδημιολογικά δεδομένα από κλινικές έρευνες όσο και από νεκροτομικό υλικό δεν επιτρέπουν ακόμα να καταγραφεί το πραγματικό ποσοστό των ενδοκρανιακών μεταστάσεων από μία συγκεκριμένη πρωτοπαθή νεοπλασία όπως πνεύμονα, μαστό κ.α. Υπολογίζεται όμως ότι, 40‐60% από το συνολικό αριθμό των εγκεφαλικών μεταστάσεων προέρχονται από Ca πνεύμονα, μαστό 10%, μελάνωμα 3,5%, πεπτικό 2,8% και 1,2% από Ca νεφρού.
Πινάκας 1. Συχνότητα εγκεφαλικών μεταστάσεων σε 2 μελέτες.
Η επίπτωση διακυμαίνεται επίσης ανάλογα με τον ιστολογικό υπότυπο. Για παράδειγμα, ο μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα [small-cell lung cancer: SCLC] είναι πιο πιθανό να δώσει μεταστάσεις προς τον εγκέφαλο, σε σχέση με το μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [non-small cell lung cancer: NSCLC]. Μεταξύ των τύπων του NSCLC, το αδενοκαρκίνωμα δίνει συνηθέστερα μεταστάσεις στο εγκέφαλο, σε σχέση με το βλεννώδες καρκίνωμα. Μεταξύ των ασθενών με καρκίνο του μαστού, όσοι εμφανίζουν υπερέκφραση των υποδοχέων HER-2 έχουν περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν εγκεφαλικές μεταστάσεις, σε σχέση με τους ασθενείς που πάσχουν από τριπλά αρνητικούς καρκίνους (για υποδοχείς οιστρογόνων, υποδοχείς προγεστερόνης και υποδοχείς HER-2). Από τη στιγμή που υπάρξει μετάσταση στον εγκέφαλο, υπάρχουν ορισμένα στοιχεία που δείχνουν ότι οι διαφορετικοί ιστολογικοί υποτύποι ποικίλουν ως προς τη συμπεριφορά τους. Για παράδειγμα, μια πρόσφατη αναφορά προτείνει ότι οι τριπλά αρνητικοί καρκίνοι του μαστού διασπούν τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό, όπως αυτό χαρακτηρίζεται από την έκφραση των Glut1 και BCRP στα εγκεφαλικά αγγεία, πιο συχνά από όσο συμβαίνει στους θετικούς για τους υποδοχείς HER-2 καρκίνους. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ξεκάθαρα στοιχεία ως προς το ότι η ενίσχυση με γαδολίνιο (που αποτελεί χαρακτηριστικό της διάσπασης του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού) διαφέρει ανάλογα με τον ιστολογικό υπότυπο της μετάστασης.
Υπάρχουν ουσιαστικά στοιχεία υπέρ του ότι η επίπτωση των εγκεφαλικών μεταστάσεων βαίνει αυξανόμενη. Μια βασισμένη σε πληθυσμό μελέτη των ασθενών που εισήχθησαν σε ένα Σουηδικό νοσοκομείο περιγράφει διπλασιασμό των εισαγωγών για εγκεφαλικές μεταστάσεις μεταξύ 1987 και 2006.
Παρ’ όλες τις παραπάνω διαφορές, φαίνεται ότι δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές ως προς την έκβαση, από τη στιγμή που ένας ασθενείς αναπτύξει εγκεφαλική μετάσταση. Στην παραπάνω αναφερόμενη Σουηδική μελέτη, η συνολική επιβίωση ήταν 2,7 μήνες. Ακόμη και στους ασθενείς με την καλύτερη πρόγνωση (καλή λειτουργική κατάσταση, ελεγχόμενη συστηματική νόσος, ηλικία μικρότερη των 65 ετών) η διάμεση τιμή της επιβίωσης είναι μόνο περίπου 7 μήνες. Εν τούτοις, υπάρχουν και ορισμένοι ασθενείς με μακροχρόνια επιβίωση, ενώ στους περισσότερους ασθενείς στους οποίους θα χορηγηθεί θεραπεία εμφανίζεται βελτίωση, σε κάποιο βαθμό, ως προς την ποιότητα ζωής τους. Με την αυξανόμενη επίπτωση και με την φτωχή πρόγνωση, υπάρχει μια μείζωνα ανάγκη για βελτιώσεις στις θεραπείες που απευθύνονται τόσο στον έλεγχο των μεταστάσεων όσο και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. Τα ζητήματα αυτά αποτελούν το αντικείμενό μας παρακάτω.
Διάγνωση και θεραπεία εγκεφαλικών μεταστάσεων.
Όταν ένας ασθενής προσέρχεται με νευρολογικά σημεία και συμπτώματα, τα οποία ο γιατρός πιστεύει ότι μπορεί να σχετίζονται με δομική βλάβη του εγκεφάλου, θα πρέπει να διενεργείται ως πρώτο βήμα για τη διάγνωση η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI), τόσο με γαδολίνιο όσο και χωρίς γαδολίνιο. Εφόσον υπάρχει κατάλληλη κλινική συσχέτιση, η παρουσία μίας ή περισσότερων ενισχυόμενων από το γαδολίνιο βλαβών τεκμηριώνει τη διάγνωση. Ωστόσο, δεν είναι μεταστάσεις όλες οι βλάβες που ενισχύονται με το γαδολίνιο. Σε μια μελέτη βιοψιών, οι 5 από 51 ασθενείς με καρκίνο και μονήρη ενισχυόμενη με γαδολίνιο εγκεφαλική βλάβη ανακαλύφθηκε ότι δεν εμφάνιζαν εγκεφαλική μετάσταση. Εάν παραμένουν ερωτηματικά σχετικά με την διάγνωση, θα πρέπει να λογαριάζεται η διενέργεια βιοψίας. Σε ασθενή ο οποίος δεν είναι γνωστό ότι πάσχει από καρκίνο, μια βιοψία όχι μόνο μπορεί να ταυτοποιήσει μια μετάσταση, αλλά μπορεί και να κατευθύνει την ανεύρεση της πρωτοπαθούς προέλευσης αυτής.
Τα τρέχοντα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι μικρές, διφορούμενες βλάβες (διαμέτρου κάτω του ενός εκατοστού) είναι δυνατό, ακόμη και αν πρόκειται για μεταστάσεις, να παρακολουθούνται στενά χωρίς να επηρεαστεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας όταν αυτή χορηγηθεί στην πορεία. Οι μεγαλύτερες βλάβες απαιτούν διάγνωση και θεραπεία.
Η Υπολογιστική Αξονική Τομογραφία (CT) χρησιμοποιείται επίσης για την επιβεβαίωση της διάγνωσης ιδίως όταν ο ασθενής έχει εγνωσμένη την πρωτοπαθή νόσο και παρουσιάζει κλινικά συμπτώματα εγκεφαλικής βλάβης με ή χωρίς αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση. Αλλες διαγνωστικές τεχνικές όπως η τομογραφία (PET) εκπομπής σωματιδίων και η MR spectroscopy (Φασματοσκοπία) προτείνονται πιο σπάνια όμως σαν εναλλακτικές και πλέον εξειδικευμένες διαγνωστικές τεχνικές.
Οι μεταστατικοί όγκοι εγκεφάλου εντοπίζονται ως επί το πλείστον υπερσκηνιδιακά 80‐85%,10‐15% υποσκηνιδιακά, σπάνια στο εγκεφαλικό στέλεχος 3‐5%, με την κροταφοβρεγματοϊνιακή συμβολή να έχει τη μερίδα του λέοντος, λόγω της άρδευσής της από την μέση εγκεφαλική αρτηρία.
1. Η ιστολογική διάγνωση.
2. Η αποπίεση του εγκεφάλου.
3.Ο τοπικός έλεγχος της νόσου.
Η θεραπεία ενός ασθενούς με μία ή περισσότερες εγκεφαλικές μεταστάσεις εξαρτάται από ορισμένους παράγοντες:
1. Τον αριθμό και το μέγεθος των μεταστάσεων: οι μονήρεις και ορισμένες φορές οι δύο ή τρεις βλάβες είναι απαντητικές στην εστιακή θεραπεία (όπως είναι η χειρουργική επέμβαση ή η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική), ενώ οι πολλαπλές μεταστάσεις συνήθως αντιμετωπίζονται με ακτινοθεραπεία ολικού εγκεφάλου. Οι μεταστάσεις που είναι μεγαλύτερες από 3 εκατοστά δεν είναι καλές υποψήφιες για ακτινοχειρουργική θεραπεία. Μια μεγάλη μονήρης μετάσταση μπορεί να απαιτεί χειρουργική επέμβαση για την ανακούφιση των συμπτωμάτων, ακόμη και εάν ο ασθενής παρουσιάζει και άλλες ή πολλαπλές μεταστάσεις.
2. Την ηλικία, τη λειτουργική κατάσταση, τα κλινικά συμπτώματα και την έκταση της νόσου: οι ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 65 ετών με καλή λειτουργική κατάσταση, καθώς και όσοι εμφανίζουν έλεγχο της νόσου ή δεν έχουν εξωκρανιακές βλάβες, θα ωφεληθούν περισσότερο. Οι ασθενείς με κακή λειτουργική κατάσταση ωφελούνται λιγότερο από όλους, ενώ οι υπόλοιποι βρίσκονται κάπου ενδιάμεσα. Προκειμένου να αποφασιστεί η καταλληλότητα προς θεραπεία με βάση την πιθανότητα επιβίωσης, έχει αναπτυχθεί μια ανάλυση γνωστή ως «ανάλυση ανάδρομου διαχωρισμού» [recursive partitioning analysis: RPA], η οποία βασίζεται στα προγνωστικά χαρακτηριστικά πριν από τη χορήγηση θεραπείας και στους σχετιζόμενους με τη θεραπεία παράγοντες. Ακόμη και για τους ασθενείς εκείνους με την καλύτερη πρόγνωση (RPA τάξης I), η διάμεση τιμή της επιβίωσης είναι μόνο 7 μήνες. Ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς αρχικά απαντούν στη θεραπεία και ορισμένοι από αυτούς εμφανίζουν μακροχρόνια επιβίωση. Καθώς η ατομική μεταβλητότητα παρουσιάζει έναν τέτοιο βαθμό, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται επαρκώς σχεδόν όλοι οι ασθενείς με εγκεφαλική μετάσταση.
4. Τη θέση της μετάστασης: Οι μεταστάσεις στα βασικά γάγγλια δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν εύκολα με χειρουργική εκτομή, αλλά απαντούν στην ακτινοχειρουργική θεραπεία. Οι μεταστάσεις στην παρεγκεφαλίδα, εάν αφαιρεθούν χειρουργικά, οδηγούν στον κίνδυνο της επακόλουθης ανάπτυξης ενός λεπτομηνιγγικού όγκου.
Η πολλαπλότητα των παραγόντων που επισημαίνονται παραπάνω αναδεικνύει το ότι κάθε ασθενής είναι διαφορετικός και επομένως η θεραπεία θα πρέπει να εξατομικεύεται. Στην Εικόνα 1 παρουσιάζεται μια προσέγγιση για τη θεραπεία η οποία λαμβάνει υπόψιν τους παραπάνω παράγοντες.
Εικόνα 1. Μια προτεινόμενη προσέγγιση για τη θεραπεία των μεταστατικών εγκεφαλικών όγκων.
Χειρουργημένοι ασθενείς με πολλαπλές μεταστάσεις που αφαιρέθηκαν ριζικώς, είχαν μεγαλύτερη επιβίωση (Μ.Ο. 14 μήνες), συγκρινόμενοι με ασθενείς που δεν χειρουργήθηκαν (Μ.Ο. 6 μήνες). Ο Μέσος Χρόνος επιβίωσης ασθενών με πολλαπλές μεταστάσεις που χειρουργήθηκαν, είναι ο ίδιος με ασθενείς με μονήρη μετάσταση. Συμπερασματικά, η εξαίρεση πολλαπλών εγκεφαλικών μεταστάσεων (2‐4) είναι δραστική όπως σε εξαίρεση μονήρους μετάστασης. Αν όλες οι βλάβες δεν μπορούν να χειρουργηθούν, χειρουργούνται μόνο οι συμπτωματικές. Ο αριθμός των υποτροπών κυμαίνεται από 31‐48%. Ο Μέσος Χρόνος επιβίωσης είναι 14 μήνες και εξαρτάται από τον ιστολογικό τύπο. Μεγαλύτερη επιβίωση έχουν οι ασθενείς με καρκίνο του νεφρού, συγκρινόμενοι με άλλο ιστολογικό τύπο. Το μελάνωμα και οι αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας είχαν τη χειρότερη πρόγνωση.
Σε έναν ασθενή που δεν είναι γνωστός ως πάσχων από καρκίνο, μια μονήρης βλάβη που ενισχύεται από γαδολίνιο σε χειρουργικά προσβάσιμη περιοχή πιθανότατα θα πρέπει να αφαιρείται. Πριν από την επέμβαση, ο ασθενείς είναι πιθανό ότι θα υποβληθεί σε υπολογιστική τομογραφία (CT) του θώρακα, της κοιλίας και της πυέλου και / ή σε ολική σάρωση σώματος με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων [positron emission tomography: PET] με φθοριοδεοξυγλυκόζη [fluorodeoxyglucose]. Ωστόσο, εάν από την MRI υποδηλώνεται ένας πρωτοπαθής όγκος εγκεφάλου, μπορεί κανείς να προχωρήσει στην κρανιοτομία χωρίς πρόσθετες διαγνωστικές εξετάσεις. Εκτός από την περίπτωση όπου ένας συστηματικός καρκίνος απειλεί άμεσα τη ζωή, η καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση είναι πιθανότατα η χειρουργική εκτομή ολόκληρης της μονήρους βλάβης ώστε να τεκμηριωθεί η διάγνωση. Η χειρουργική εκτομή θα αποκλείσει έναν πρωτοπαθή όγκο ή ένα απόστημα, συνήθως θα ανακουφίσει από τα νευρολογικά συμπτώματα και θα βελτιώσει την πιθανότητα αποτελεσματικής δράσης μιας θεραπείας που θα χορηγηθεί στην πορεία. Εάν η βλάβη δεν είναι χειρουργικά προσβάσιμη και εάν ο έλεγχος δεν έχει προσδιορίσει ένα πρωτοπαθή καρκίνο, μια στερεοτακτική βιοψία διά βελόνης μπορεί να τεκμηριώσει τη διάγνωση. Εάν η βιοψία αποκαλύψει μια εγκεφαλική μετάσταση, τότε θα πρέπει να λογαριάζεται η ακτινοχειρουργική αντιμετώπιση.
Εάν ένας ασθενής χωρίς γνωστό καρκίνο εμφανίζει 2 ή 3 ενισχυόμενες με γαδολίνιο βλάβες, πιθανότερη διάγνωση καθίσταται η μεταστατική νόσος. Εάν η σάρωση του σώματος με CT ή με PET προσδιορίσει κάποιον όγκο, τότε καλύτερα να ανακτηθεί ιστός από τα συστηματικά όργανα. Ακολούθως, ο γιατρός θα υποθέσει ότι οι βλάβες του εγκεφάλου παρουσιάζουν τα ίδια ιστολογικά χαρακτηριστικά, εκτός και αν η MRI εγκεφάλου τού δίδει λόγους για να θεωρήσει κάτι διαφορετικό. Η χειρουργική αφαίρεση 2 ή 3 βλαβών είναι κάτι που μπορεί να γίνει κάποιες φορές, αλλά σε αυτή την περίπτωση η καλύτερη θεραπεία είναι η ακτινοχειρουργική με ή χωρίς ακτινοθεραπεία ολικού εγκεφάλου. Ορισμένοι ακτινοθεραπευτές - ογκολόγοι έχουν χορηγήσει ακτινοχειρουργική θεραπεία ακόμη και για έως 7 βλάβες εντός του εγκεφάλου. Εάν υπάρχουν περισσότερες από 3 βλάβες στον εγκέφαλο αλλά η CT και η PET δεν ανιχνεύσουν κάποιο πρωτοπαθή καρκίνο, τότε θα πρέπει να διενεργηθεί στερεοτακτική βιοψία διά βελόνης των εγκεφαλικών βλαβών, ώστε να τεκμηριωθεί η διάγνωση. Η ανοσο-ιστοχημεία μπορεί να βοηθήσει στην ταυτοποίηση της πρωτοπαθούς εντόπισης, αλλά ο γιατρός θα πρέπει να αναγνωρίσει ότι σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις από άγνωστη πρωτοπαθή προέλευση, η τελευταία μπορεί να μη ταυτοποιηθεί ακόμη και στη νεκροψία. Η θεραπεία των πολλαπλών εγκεφαλικών μεταστάσεων είναι η ακτινοθεραπεία ολικού εγκεφάλου, η οποία σε γενικές γραμμές χορηγείται υπό τη μορφή 10 συνεδριών έντασης 300 cGy η κάθε μια.
Σε έναν ασθενή που δεν είναι γνωστός ως πάσχων από καρκίνο, μια μονήρης βλάβη που ενισχύεται από γαδολίνιο σε χειρουργικά προσβάσιμη περιοχή πιθανότατα θα πρέπει να αφαιρείται. Πριν από την επέμβαση, ο ασθενείς είναι πιθανό ότι θα υποβληθεί σε υπολογιστική τομογραφία (CT) του θώρακα, της κοιλίας και της πυέλου και / ή σε ολική σάρωση σώματος με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων [positron emission tomography: PET] με φθοριοδεοξυγλυκόζη [fluorodeoxyglucose]. Ωστόσο, εάν από την MRI υποδηλώνεται ένας πρωτοπαθής όγκος εγκεφάλου, μπορεί κανείς να προχωρήσει στην κρανιοτομία χωρίς πρόσθετες διαγνωστικές εξετάσεις. Εκτός από την περίπτωση όπου ένας συστηματικός καρκίνος απειλεί άμεσα τη ζωή, η καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση είναι πιθανότατα η χειρουργική εκτομή ολόκληρης της μονήρους βλάβης ώστε να τεκμηριωθεί η διάγνωση. Η χειρουργική εκτομή θα αποκλείσει έναν πρωτοπαθή όγκο ή ένα απόστημα, συνήθως θα ανακουφίσει από τα νευρολογικά συμπτώματα και θα βελτιώσει την πιθανότητα αποτελεσματικής δράσης μιας θεραπείας που θα χορηγηθεί στην πορεία. Εάν η βλάβη δεν είναι χειρουργικά προσβάσιμη και εάν ο έλεγχος δεν έχει προσδιορίσει ένα πρωτοπαθή καρκίνο, μια στερεοτακτική βιοψία διά βελόνης μπορεί να τεκμηριώσει τη διάγνωση. Εάν η βιοψία αποκαλύψει μια εγκεφαλική μετάσταση, τότε θα πρέπει να λογαριάζεται η ακτινοχειρουργική αντιμετώπιση.
Σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι πάσχουν από καρκίνο, η θεραπεία θα εξαρτηθεί, εν μέρει, από το στάδιο του καρκίνου. Εάν ο ασθενής έχει μια καλή λειτουργική κατάσταση και μια εύλογα ικανοποιητική πρόγνωση ως προς την επιβίωση, οι μονήρεις βλάβες θα πρέπει να αφαιρούνται, δίνοντας έτσι στον ασθενή την καλύτερη πιθανότητα καλής ποιότητας ζωής από την άποψη της νευρολογικής λειτουργίας. Εάν υπάρχουν 2 ή 3 βλάβες που έχουν τη χαρακτηριστική εμφάνιση εγκεφαλικών μεταστάσεων (δακτυλιοειδής ενίσχυση, σφαιρικού σχήματος βλάβες) δεν υπάρχει λόγος διενέργειας βιοψίας. Η ακτινοχειρουργική αντιμετώπιση είναι πιθανότατα η θεραπεία επιλογής. Το κατά πόσον η ακτινοθεραπεία ολικού εγκεφάλου θα πρέπει να ακολουθεί την ακτινοχειρουργική επέμβαση (ή τη χειρουργική εκτομή) είναι αμφιλεγόμενο θέμα. Θα πρέπει κανείς να σταθμίσει τα οφέλη (μείωση υποτροπών και μείωση πιθανότητας για ανάπτυξη νέων εγκεφαλικών μεταστάσεων, χωρίς αύξηση στην επιβίωση) έναντι των κινδύνων για επαγόμενα από την ακτινοβολία γνωστικά ελλείμματα. Εάν ο ασθενής παρακολουθείται προσεκτικά, πιστεύουμε ότι μπορεί κανείς να αναμένει την εμφάνιση άλλων βλαβών, πριν προχωρήσει στη διενέργεια ακτινοθεραπείας ολικού εγκεφάλου. Για πολλαπλές βλάβες, η ακτινοθεραπεία ολικού εγκεφάλου μπορεί να διενεργηθεί, ως αρμόζει. Μια εξαίρεση σε αυτή την προσέγγιση υπάρχει για τους ασθενείς με περισσότερες της μίας βλάβες που είναι σχετικά ασυμπτωματικές και που πρόκειται να υποβληθούν σε χημειοθεραπεία για την αντιμετώπιση του πρωτοπαθούς όγκου τους. Η χημειοθεραπεία είναι συχνά εξίσου δραστική στην αντιμετώπιση των ενισχυόμενων από γαδολίνιο εγκεφαλικών μεταστάσεων, όπως και για την αντιμετώπιση του πρωτοπαθούς όγκου ή των συστηματικών μεταστάσεων και επομένως, είναι λογικό να δοκιμαστεί αυτή η προσέγγιση πριν προσφύγει κανείς στην ακτινοθεραπεία. Εξαιτίας του ότι υπάρχουν τόσοι πολλοί παράγοντες που αφορούν τόσο την εγκεφαλική βλάβη όσο και τη συστηματική βλάβη (μία ή περισσότερες), οι γενικοί κανόνες που παρέχονται εδώ μπορεί να μην εφαρμόζονται σε όλους ανεξαιρέτως τους ασθενείς. Κάθε ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπίζεται σε εξατομικευμένη βάση, με την προσοχή να δίνεται όχι μόνο στον αριθμό, αλλά και στην εντόπιση των εγκεφαλικών μεταστάσεων, καθώς και στο στάδιο του καρκίνου του ασθενούς και στη λειτουργική του κατάσταση.
Γενικά κακή γενική κατάσταση, πολλαπλές εγκεφαλικές μεταστάσεις, και εξωκρανιακή μη ελεγχόμενη νόσος, αποτελούν αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες και σχετίζονται με βραχύτερη επιβίωση.
Μέση επιβίωση ανάλογα με την θεραπευτική αντιμετώπιση.
Η πρόληψη της ανάπτυξης μεταστάσεων είναι ένα εξελισσόμενο πεδίο. Η προφυλακτική ακτινοβολία κρανίου είναι η αποδεκτή θεραπεία για τους ασθενείς με περιορισμένου σταδίου SCLC και έχει δώσει ελπιδοφόρα αποτελέσματα στις μελέτες του εκτεταμένου SCLC, του NSCLC και του καρκίνου του μαστού. Ζήτημα ανησυχίας παραμένουν οι νευρο-γνωστικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Υποστηρικτική περίθαλψη των ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις.
Ο Πίνακας 2 περιέχει ορισμένες πλευρές της υποστηρικτικής περίθαλψης που θα πρέπει να καλύπτονται στους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Πολλοί γιατροί που αντιμετωπίζουν έναν ασθενή στον οποίο υπάρχει υποψία εγκεφαλικού όγκου (είτε μεταστατικού είτε πρωτοπαθούς) σχεδόν αντανακλαστικά: ξεκινούν άμεσα την υποστηρικτική θεραπεία. Οι συνταγές συνήθως αφορούν δεξαμεθαζόνη σε δόση 16mg την ημέρα (ακόμη και σε ασθενείς με ελάχιστο εγκεφαλικό οίδημα), φαινυτοΐνης σε δόση 300 mg την ημέρα (παρά τις ενδείξεις ότι το βαλπροϊκό, με ή χωρίς λεβετιρασετάμη, είναι πιθανότατα μια καλύτερη θεραπευτική επιλογή), με κάποιον αναστολέα υποδοχέων ισταμίνης-2 ή κάποιον αναστολέα αντλίας πρωτονίων για να αποτραπούν αιμορραγικά συμβάματα από το γαστρεντερικό σύστημα και ορισμένες φορές, με τριμεθοπρίμη/ σουλφαμεθοξαζόλη για την προφύλαξη ανάπτυξης πνευμονίας από πνευμονοκύστη. Εάν ο ασθενής έχει ένα γνωστό καρκίνο, τα φάρμακα αυτά προστίθενται και σε αρκετά αλλά που είδη χορηγούνται, συμπεριλαμβανομένων και των κυτταροτοξικών. Εξαιτίας του ότι οι περισσότεροι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις είναι μεγαλύτερης ηλικίας, ο ασθενής μπορεί να λαμβάνει μια ποικιλία φαρμάκων για νόσους που δεν σχετίζονται με το καρκίνο, όπως για την αρτηριακή υπέρταση, την υπερχοληστερολαιμία ή το σακχαρώδη διαβήτη. Όλα τα παραπάνω φάρμακα ενέχουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών και πολλά παρουσιάζουν αλληλεπιδράσεις οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν τη θεραπεία του πρωτοπαθούς όγκου. Επομένως, ο γιατρός θα πρέπει προσεκτικά να σκεφτεί πριν τη χορήγηση οποιουδήποτε φαρμάκου, ώστε να κρίνει εάν είναι αναγκαίο ή ακόμη και επιθυμητό, πριν το χορηγήσει. Οι παράγραφοι που ακολουθούν περιγράφουν αυτό που πιστεύουν ότι αποτελεί «ενδείξεις και αντενδείξεις» για ορισμένα από τα φάρμακα που θα πρέπει να χορηγούνται σε συνθήκες υποστηρικτικής περίθαλψης.
Πίνακας 2. Υποστηρικτική θεραπεία των ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις.
Εγκεφαλικό οίδημα.
Οι εγκεφαλικές μεταστάσεις, με λίγες εξαιρέσεις (μεταστατικό λέμφωμα και μεταστατικό μελάνωμα, που συχνά διηθούν κατά μήκος των αιμοφόρων αγγείων), τείνουν να εμφανίζονται ως χωριστές χωροκατακτητικές εξεργασίες, οι οποίες μάλλον παρεκτοπίζουν παρά διηθούν το φυσιολογικό εγκεφαλικό παρέγχυμα. Ωστόσο, εξαιτίας της διάσπασης του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού που προκαλούν, οι μεταστάσεις συχνά περιβάλλονται από σημαντικού βαθμό οίδημα, το οποίο ενδεχομένως προκαλεί περισσότερα συμπτώματα, από ό,τι ο ίδιος ο όγκος. Το οίδημα είναι αγγειογενές και οφείλεται στη διάσπαση του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού εντός του όγκου και των περιοχών πέριξ αυτού, με αυτό να συμβαίνει πιθανότατα λόγω αγγειοδραστικών παραγόντων (για παράδειγμα, αυξητικός παράγοντας αγγειακού ενδοθηλίου [vascular endothelial growth factor]), οι οποίοι εκκρίνονται από τα καρκινικά κύτταρα και προάγουν την αγγειογένεση. Το εγκεφαλικό οίδημα αντιμετωπίζεται με κορτικοστεροειδή. Στο μέλλον, οι αναστολείς του αυξητικού παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου (όπως η μπεβασιζουμάμπη) και ο παράγοντας έκκρισης κορτικοτροπίνης) μπορεί να αποδειχθούν αποτελεσματικοί στην ελαχιστοποίηση της δόσης των κορτικοστεροειδών που απαιτούνται. Οι περισσότεροι γιατροί συνταγογραφούν 16 mg δεξαμεθαζόνης την ημέρα, αν και άλλα κορτικοστεροειδή (όπως η πρεδνιζόνη) μπορεί να λειτουργούν εξίσου καλά. Εξαιτίας του ότι η δεξαμεθαζόνη είναι μακράς δράσης, δεν χρειάζεται να χορηγείται περισσότερες από 2 φορές την ημέρα. Ωστόσο, εξαιτίας της μακράς διάρκειας της δράσης της, η χορήγηση της κάθε δεύτερη μέρα δεν αποτρέπει την εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών που συνοδεύουν τα κορτικοστεροειδή. Το εγκεφαλικό οίδημα δεν χρειάζεται θεραπεία όσον αφορά τη φύση του. Επομένως, θα πρέπει να αντιμετωπίζεται μόνο το εγκεφαλικό οίδημα που προκαλεί συμπτώματα. Επιπρόσθετα, η δόση που απαιτείται δεν είναι γνωστή. Ορισμένοι ασθενείς με συμπτώματα απαντούν στα 4 έως 8 mg την ημέρα, ενώ άλλοι χρειάζονται δόσεις υψηλές που φτάνουν ακόμη και στα 100 mg την ημέρα. Σε ασθενείς με συμπτωματικό εγκεφαλικό οίδημα, συνήθως ξεκινούμε με 16 mg την ημέρα αυξάνοντας προοδευτικά τη δόση μέχρι τα επίπεδα που γίνονται ανεκτά, με ρυθμό 2mg κάθε 4 ή 5 ημέρες. Εάν τα 16 mg δεν παρουσιάσουν αποτελεσματικότητα εντός 48 έως 72 ωρών, η δόση μπορεί να διπλασιάζεται κάθε 48 έως 72 ώρες, μέχρι να υπάρξει η μέγιστη απάντηση. Πρόσφατα, δημοσιεύτηκε μια εμπεριστατωμένη ανασκόπηση για το ρόλο των κορτικοστεροειδών στην αντιμετώπιση των εγκεφαλικών μεταστάσεων.
Αν και τα κορτικοστεροειδή διαθέτουν και ορισμένες άλλες ευνοϊκές δράσεις στους ασθενείς με καρκίνο προχωρημένου σταδίου, όπως είναι η πρόληψη της ναυτίας και των εμέτων, η αύξηση της όρεξης, η ανακούφιση από το άλγος και η πρόληψη ορισμένων συμπτωμάτων υπερευαισθησίας στην ακτινοθεραπεία και στη χημειοθεραπεία, εάν ένας ασθενής δεν παρουσιάζει συμπτώματα εξαιτίας του εγκεφαλικού οιδήματος, δεν απαιτείται η χορήγηση κορτικοστεροειδών (είναι αξιοσημείωτο ότι η δεξαμεθαζόνη, της οποίας γίνεται κατάχρηση στους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, χρησιμοποιείται ανεπαρκώς ως αντιεμετικό). Ακόμη και όταν ο ασθενείς εμφανίζει συμπτώματα, τα κορτικοστεροειδή αντενδείκνυται όταν αποτελεί σοβαρή διαγνωστική πιθανότητα το πρωτοπαθές λέμφωμα του κεντρικού νευρικού συστήματος [primary central nervous system lymphoma: PCNSL), καθώς η χρήση των φαρμάκων αυτών μπορεί να αποτρέψει τελικά την τεκμηρίωση της ιστολογικής διάγνωσης. Οι ασυμπτωματικοί ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε ακτινοθεραπεία ολικού εγκεφάλου θα πρέπει να λαμβάνουν 16 mg δεξαμεθαζόνης για τουλάχιστον 48 ώρες πριν από την έναρξη των συνεδριών. Τα κορτικοστεροειδή πιθανότατα δεν είναι απαραίτητα στην περίπτωση ακτινοχειρουργικών επεμβάσεων, όταν αυτές αφορούν μικρές και συμπτωματικές βλάβες με ελάχιστο ή καθόλου οίδημα. Για βλάβες μεγέθους άνω των 2 εκατοστών, πιθανότατα είναι καλή τακτική να χορηγηθούν κορτικοστεροειδή ως προφυλακτική θεραπεία (4 έως 8 mg).
Ο μηχανισμός δράσης των κορτικοστεροειδών στο οίδημα και στην αυξημένη ενδοκράνια πίεση δεν έχει κατανοηθεί πλήρως. Τα φάρμακα αυτά φαίνεται ότι σταθεροποιούν των αιματο-εγκεφαλικό φραγμό, μειώνοντας τη σταθερά μεταφοράς υδατοδιαλυτών παραγόντων και ίσως και πρωτεϊνών εντός του εγκεφάλου, επιτρέποντας έτσι την υποχώρηση του οιδήματος στην πάροδο του χρόνου, όπως αυτή συμβαίνει από μόνη της. Οι ασθενείς συχνά απαντούν εμφανίζοντας νευρολογική βελτίωση εντός ωρών μετά την έναρξη κορτικοστεροειδών, ακόμη και όταν δεν υπάρξει καμία μεταβολή στο βαθμό του οιδήματος που διαπιστώνεται στις εξετάσεις με CT ή με MRI, ακόμη και πολύ αργότερα.
Ο λόγος για τη μη συνταγογράφηση κορτικοστεροειδών ως πρακτική ρουτίνας, είναι ότι τα φάρμακα αυτά μπορεί να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες (Πίνακας 3). Η αποκατάσταση του διασπασμένου αιματο-εγκεφαλικού φραγμού θα μπορούσε να αποτρέψει την είσοδο υδατοδιαλυτών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων που κατά τα αλλά θα μπορούσε να είναι δραστικά στη θεραπεία μιας εγκεφαλικής μετάστασης. Επιπρόσθετα, ορισμένες από τις άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που σημειώνονται στον Πίνακα 3 μπορεί να μειώσουν την ποιότητα ζωής του ασθενούς. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι τα φάρμακα αυτά προκαλούν αϋπνία εν μέρει ως άμεση δράση του ίδιου του φαρμάκου επί του εγκεφάλου, αλλά σε κάποιο βαθμό και εξαιτίας του ότι τα κορτικοστεροειδή επάγουν νυχτουρία, η οποία απαιτεί τη συχνή αφύπνιση του ασθενούς, ακόμη και ανά ώρα. Τα υπνωτικά φάρμακα μπορεί να μειώσουν την αϋπνία. Οι ασθενείς, θα πρέπει επίσης να προειδοποιούνται ότι μπορεί να εμφανίσουν τρόμο. Ο ιδιοπαθής τρόμος επιδεινώνεται σημαντικά από τα κορτικοστεροειδή, σε βαθμό στον οποίο ορισμένοι ασθενείς οι οποίοι προηγουμένως δεν γνώριζαν ότι εμφανίζουν τρόμο, μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα. Τα κορτικοστεροειδή αυξάνουν την όρεξη, δράση η οποία μπορεί να είναι ευνοϊκή σε ασθενή που εμφανίζει ανορεξία, αλλά η αύξηση του σωματικού βάρους αφορά λίπος και όχι μυϊκή μάζα, το οποίο ανακατανέμεται στο πρόσωπο και στην κοιλιακή χώρα και συχνά προκαλεί αντιαισθητικές μεταβολές στη φυσιογνωμία του ασθενούς. Είναι ενδιαφέρον ότι παρά το γεγονός πως αναπτύσσουν έντονη λαιμαργία, οι ασθενείς συχνά παραπονιούνται για μετεωρισμό.
Πίνακας 3. Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες των κορτικοστεροειδών.
Σχεδόν όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή για περισσότερες από μερικές εβδομάδες θα αναπτύξουν μυοπάθεια από κορτικοστεροειδή, η οποία χαρακτηρίζεται από την αδυναμία των καμπτήρων του τραχήλου και των μυών της ωμικής και της πυελικής ζώνης. Το πρώτο σύμπτωμα είναι συνήθως η δυσκολία έγερσης από την καθιστή θέση στην τουαλέτα, χωρίς να χρησιμοποιηθούν τα χέρια, ενώ αργότερα εμφανίζεται δυσχέρεια στην άνοδο σκάλας. Η μυοπάθεια δεν φτάνει σχεδόν ποτέ σε βαθμό που αποτρέπει τη βάδιση. Εξαιτίας του ότι συμμετέχουν και οι αναπνευστικοί μύες, η μυοπάθεια αυτή μπορεί να επηρεάσει την αναπνευστική λειτουργία. Στη μυοπάθεια της κρίσιμης νόσου [critical illness myopathy] έχουν ενοχοποιηθεί επίσης τα κορτικοστεροειδή. Οι μηχανισμοί της μυοπάθειας από κορτικοστεροειδή είναι πολυπαραγοντικοί και αφορούν τόσο τη μειωμένη σύνθεση πρωτεϊνών όσο και την αυξημένη αποδόμηση αυτών. Αν και είτε για την πρόληψη είτε για τη θεραπεία της μυοπάθειας από κορτικοστεροειδή έχει προταθεί μια ποικιλία φαρμάκων, όπως αυξητικοί παράγοντες, κρεατίνη και αμινοξέα, δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία άλλη εκτός από τη διακοπή των κορτικοστεροειδών, μετά από την οποία συνήθως οι ασθενείς αναρρώνουν. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται ώστε να είναι όσο πιο πολύ μπορούν σωματικά δραστήριοι, εξαιτίας του ότι η σωματική άσκηση μπορεί να βοηθήσει στην ανακούφιση από τη μυϊκή αδυναμία.
Μια δεύτερη θέση πρόκλησης βλαβών από τα κορτικοστεροειδή είναι τα οστά. Τα κορτικοστεροειδή συχνά προκαλούν οστεοπόρωση, προάγοντας την επαναρρόφηση του οστικού ιστού αλλά αναστέλλοντας και το σχηματισμό του. Οι ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορούν να λάβουν παράλληλα και βιταμίνη D, ασβέστιο ή διφωσφονικά. Εξαιτίας του ότι για να αναπτυχθεί η οστεοπόρωση χρειάζεται αρκετός χρόνος, ενώ συνήθως η επιβίωση στα πλαίσια μεταστατικών όγκων του εγκεφάλου είναι βραχεία, σπάνια η οστεοπόρωση θα αποτελέσει μείζον κλινικό πρόβλημα. Ωστόσο, μια άλλη οστική νόσος, η άσηπτη νέκρωση του ισχίου (και σπάνια και άλλων αρθρώσεων) μπορεί να εμφανιστεί εντός εβδομάδων από την έναρξη των κορτικοστεροειδών, ακόμη και στις συνηθισμένες δόσεις, αν και συνήθως η έναρξη αυτή καθυστέρει για πολλούς μήνες έως λίγα έτη. Τα διφωσφονικά μπορεί να είναι χρήσιμα για την πρόληψη και θεραπεία της, αλλά πολλοί ασθενείς χρειάζεται να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση.
Όπως υποδηλώνεται από τη συχνή συνταγογράφηση Η2-αναστολέων ή αναστολέων αντλίας πρωτονίων, η αιμορραγία από το γαστρεντερικό σωλήνα αποτελεί ζήτημα ανησυχίας στους περισσότερους γιατρούς, αν και τα στοιχεία υπέρ του ότι τα μεμονωμένα κορτικοστεροειδή (επί απουσίας μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, ασπιρίνης ή άλλων παραγόντων κινδύνου για έλκος) προκαλούν σημαντικές αιμορραγίες από το γαστρεντερικό σύστημα δεν είναι ισχυρά. Τα κορτικοστεροειδή, ακόμη και σε υψηλές δόσεις και πιο βραχυχρόνιες χορηγήσεις, σπάνια αποτελούν την αιτία αιμορραγίας από το γαστρεντερικό σύστημα. Τα φάρμακα που θα χρησιμοποιηθούν για την προφύλαξη της τελευταίας μπορεί να έχουν επίσης ανεπιθύμητες ενέργειες ή επιπλοκές. Οι Η2-αναστολείς και οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων αυξάνουν το pH, οδηγώντας πιθανώς σε αποικισμό από βακτήρια και σε πνευμονία από εισρόφηση. Οι Η2-αναστολείς συσχετίζονται επίσης με εγκεφαλοπάθεια στους ηλικιωμένους, καθώς και με θρομβοκυτταροπενία στους κρίσιμα πάσχοντες. Κατά συνέπεια αυτών, δεν συστήνουμε τη γαστροπροστασία, εκτός και αν ο ασθενείς αναπτύξει συμπτώματα από το γαστρεντερικό σύστημα ή εφόσον υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις αιμορραγίας. Η διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα εξαιτίας των κορτικοστεροειδών είναι μια πιο σοβαρή επιπλοκή, η οποία μάλιστα συχνά διαλάθει της διάγνωσης.
Τα κορτικοστεροειδή μπορεί να προκαλέσουν σακχαρώδη διαβήτη σε ασθενή ο οποίος προηγουμένως δεν εμφάνιζε αυτή τη νόσο. Εξαιτίας του ότι τόσο η υπεργλυκαιμία όσο και τα κορτικοστεροειδή είναι καταστάσεις που μπορούν από μόνες τους να λειτουργήσουν τοξικά για τους νευρώνες, τα επίπεδα γλυκόζης αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται και να γίνεται η ανάλογη αντιμετώπιση. Μια σημαντική δράση των κορτικοστεροειδών είναι η καταστολή της φλεγμονής και της ανοσίας. Η δράση αυτή, που μπορεί να είναι ευνοϊκή στην αντιμετώπιση ορισμένων νοσημάτων, μπορεί να καταστήσει τους ασθενείς ευαίσθητους σε ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας από Pneumocystis carinii. Οι περισσότερες περιπτώσεις εμφανίζονται σε ασθενείς με πρωτοπαθείς εγκεφαλικούς όγκους, εξαιτίας του ότι οι περισσότεροι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις θα λάβουν κορτικοστεροειδή μόνο για μερικές εβδομάδες. Επομένως, δεν συστήνουμε την έναρξη προφυλακτικής θεραπείας με τριμεθοπρίμη / σουλφαμεθοξαζόλη ή άλλα φάρμακα, εκτός και αν είναι ξεκάθαρο ότι ο ασθενείς πρόκειται να λάβει κορτικοστεροειδή για μεγάλο χρονικό διάστημα (ενδεικτικά, για πάνω από 8 εβδομάδες). Το φάρμακο θα πρέπει να συνεχιστεί για ένα μήνα μετά από τη διακοπή των κορτικοστεροειδών.
Οι περισσότεροι ασθενείς που ξεκινούν να λαμβάνουν κορτικοστεροειδή θα εμφανίσουν μεταβολές στη συμπεριφορά τους. Οι ασθενείς περιγράφουν συχνά τους εαυτούς τους ως ευρισκόμενους «στην πρίζα» και οι συγγενείς σημειώνουν ότι παρατηρούν υπερδραστηριότητα και ορισμένες φορές ευερεθιστότητα. Ωστόσο, είναι σπάνιες οι σοβαρές μεταβολές της συμπεριφοράς και αυτές είναι λιγότερο συχνές με τα συνθετικά κορτικοστεροειδή, ενώ αναφέρεται ότι είναι ακόμη λιγότερο συχνές με τη δεξαμεθαζόνη, σε σχέση με τα άλλα συνθετικά κορτικοστεροειδή. Η ψύχωση μπορεί να είναι συναισθηματικού τύπου (μανία ή λιγότερο συχνά, κατάθλιψη), σχιζοφρενικού τύπου ή να εμφανίζεται στα πλαίσια συγχυτικοδιεγερτικής κατάστασης. Η διακοπή των κορτικοστεροειδών μπορεί επίσης να προκαλέσει μεταβολές της συμπεριφοράς, συνήθως κατάθλιψη. Η θεραπεία της ψύχωσης είναι είτε η διακοπή των κορτικοστεροειδών εφόσον είναι εφικτό, ή εάν αυτό δεν γίνεται, η χρήση των κατάλληλων αντιψυχωτικών φαρμάκων. Η ψύχωση από κορτικοστεροειδή που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια μιας φάσης λήψης κορτικοστεροειδών δεν αποτελεί προγνωστικό παράγοντα για υποτροπή της ψύχωσης κατά τη διάρκεια μιας επόμενης φάσης λήψης των ίδιων φαρμάκων.
Επιληπτικές κρίσεις.
Σε μια σειρά 470 ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις, επιληπτικές κρίσεις εμφανίστηκαν στους 113 (27%), είτε κατά την εκδήλωση της νόσου είτε κατά τη διάρκεια της πορείας της. Η πιθανότητα επιληπτικών κρίσεων είναι υψηλότερη με το μελάνωμα (67%), αν και ο καρκίνος του πνεύμονα (48%), ο καρκίνος του μαστού (32%) και οι άγνωστοι πρωτοπαθείς όγκοι (55%) αποτελούσαν επίσης συχνά αίτια. Οι επιληπτικές κρίσεις μπορεί να είναι εστιακές ή γενικευμένες. Στην τελευταία περίπτωση, μπορεί να έχουν εστιακή έναρξη, αν και η εμφάνιση εστιακών επιληπτικών εκφορτίσεων μπορεί να διαλάθει ασυμπτωματικά. Όταν οι ασθενείς εμφανίσουν επιληπτικές κρίσεις, θα πρέπει να λάβουν αντιεπιληπτικά, αλλά κατά την επιλογή ενός αντιεπιληπτικού θα πρέπει να δίνεται προσοχή στο ότι τα ίδια τα φάρμακα μπορεί να έχουν ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ πολλά παρουσιάζουν αλληλεπιδράσεις με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Οι Vecht και συνεργάτες, και πιο πρόσφατα, οι Yap και συνεργάτες, έχουν ανασκοπήσει αυτές τις αλληλεπιδράσεις (Πίνακας 4). Εκτός από τις αλληλεπιδράσεις που παρατίθενται στον πίνακα αυτό, υπάρχει η πρόταση ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των αντιεπιληπτικών φαρμάκων που είναι αναστολείς αποακετυλίωσης των ιστονών (καρβαμαζεπάμη, τοπιραμάτη, βαλπροϊκό οξύ και μεταβολίτες της λεβετιρασετάμης) πιθανώς να αλληλεπιδρούν με το χημειοθεραπευτικό φάρμακο βορινοστάτη, προκαλώντας θρομβοκυτταροπενία.
Πίνακας 4. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ αντιεπιληπτικών φαρμάκων (ΑΕΦ) και κυτταροτοξικών φαρμάκων (ΚΤΦ)
Οι περισσότερες από τις παλαιότερες θεραπείες των επιληπτικών κρίσεων, συμπεριλαμβανομένης της καρβαμαζεπάμης, της φαινυτοΐνης, της φαινοβαρβιτάλης και του νεότερου αντιεπιληπτικού, οξυκαρβαζεπίνης, επάγουν τα ένζυμα του P450 στο ήπαρ και μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση του μεταβολισμού των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων τα οποία μεταβολίζονται από τα ίδια ένζυμα. Αντίστροφα, τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα μπορεί να αυξήσουν το μεταβολισμό αντιεπιληπτικών φαρμάκων και επομένως, να μειώσουν τα επίπεδα τους. Εάν είναι δυνατό, καλύτερο είναι να αποφεύγονται αυτά τα φάρμακα σε ασθενείς με γνωστό συστηματικό καρκίνο οι οποίοι αντιμετωπίζονται με χημειοθεραπεία. Το βαλπροϊκό, η γκαμπαπεντίνη, η λαμοτριγίνη, η τοπιραμάτη, η λεβετιρασετάμη και η ζονισαμίδη είναι φάρμακα που δεν επάγουν τα ένζυμα και θα πρέπει να επιλέγονται για ασθενείς με γνωστές εγκεφαλικές μεταστάσεις που εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις. Οι περισσότεροι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις που εμφάνισαν κρίσεις ωφελήθηκαν από τη χρήση αντιεπιληπτικών, ενώ ένα σημαντικό ποσοστό αυτών (≥60% σε ορισμένες σειρές) κατέστη ελεύθερο κρίσεων.
Εάν οι ασθενείς δεν εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις τότε δεν χρειάζεται να λάβουν αντιεπιληπτικά φάρμακα. Υπάρχουν στοιχεία υπέρ του ότι οι προφυλακτική χορήγηση αντιεπιληπτικών δεν προλαμβάνει την ανάπτυξη επιληπτικών κρίσεων, ακόμη και όταν τα φάρμακα χορηγηθούν ώστε να βρίσκονται εντός του θεραπευτικού εύρους τους. Εξαιτίας του ότι τα αντιεπιληπτικά ως προφυλακτική αγωγή είναι αναποτελεσματικά, καθώς και εξαιτίας του ότι όλα τα φάρμακα έχουν την πιθανότητα πρόκλησης γνωστικής δυσλειτουργίας ή άλλων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (για παράδειγμα, σύνδρομο Stevens-Johnson), δεν θα πρέπει να συνταγογραφούνται, εκτός και έναν ένας ασθενής εμφανίσει ή συνεχίζει να εμφανίζει επιληπτικές κρίσεις. Οι περισσότεροι νευροχειρουργοί επιμένουν ότι οι ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε κρανιοτομή θα πρέπει να λάβουν προφυλακτικά αντιεπιληπτικά, αλλά δεν υπάρχουν αναμφισβήτητα στοιχεία ως προς το ότι αυτά θα προλάβουν την εμφάνιση μετεγχειρητικών επιληπτικών κρίσεων. Λίγες μελέτες υποδηλώνουν μια μείωση της συχνότητας μετεγχειρητικών επιληπτικών κρίσεων μετά από προφυλακτική αγωγή με αντιεπιληπτικά, ενώ άλλες δεν διαπιστώνουν τέτοια μείωση. Εάν συνταγογραφηθούν αντιεπιληπτικά πριν από μια κρανιοτομή, θα πρέπει να διακόπτονται μία έως δύο εβδομάδες μετά την επέμβαση.
Εάν ο ασθενής εμφάνιζε επιληπτικές κρίσεις και λάμβανε αντιεπιληπτικά, τα επίπεδα των φαρμάκων θα πρέπει να παρακολουθούνται, αλλά ο γιατρός θα πρέπει να αντιμετωπίζει τον ασθενή και όχι τα επίπεδα του φαρμάκου. Πολλοί ασθενείς ανέχονται επίπεδα φαρμάκων εντός του αποκαλούμενου τοξικού εύρους, χωρίς εμφανείς ανεπιθύμητες ενέργειες και με καλό έλεγχο των κρίσεων. Οι ασθενείς αυτοί δεν χρειάζεται να υποβληθούν σε προσαρμογή των επιπέδων ώστε αυτά να βρίσκονται εντός του αποκαλούμενου θεραπευτικού εύρους, εκτός και αν υπάρχουν καθαρές ενδείξεις τοξικότητας. Άλλοι ασθενείς παρουσιάζουν έλεγχο των κρίσεων σε επίπεδα πολύ χαμηλότερα από αυτά του θεραπευτικού εύρους, οπότε η δόση του φαρμάκου δεν θα πρέπει να αυξάνεται απλά εξαιτίας του ότι τα επίπεδα αίματος είναι χαμηλά. Η φαρμακοκινητική ορισμένων από τα αντιεπιληπτικά, ιδίως της φαινυτοΐνης, δεν είναι γραμμική και επομένως, μια μικρή αύξηση της δόσης του φαρμάκου μπορεί να μεταφέρει έναν ασθενή από το μέσο θεραπευτικό εύρος στο τοξικό εύρος, με τη συνοδό κλινική τοξικότητα.
Σε ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις, συστήνουμε την έναρξη θεραπείας με λεβετιρασετάμη και εάν είναι αναγκαίο προσθέτουμε βαλπροϊκό. Άλλοι συστήνουν την έναρξη με βαλπροϊκό και εάν είναι αναγκαίο, προσθέτουν και λεβετιρασετάμη.
Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση.
Οι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις έχουν ουσιωδώς αυξημένο κίνδυνο για φλεβική θρομβοεμβολική νόσο [venous thromboembolism: VTE]. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με καρκίνο βρίσκονται σε κατάσταση υπερπηκτικότητας και επομένως, είναι προδιατεθειμένοι να εμφανίσουν αυτή την επιπλοκή. Οι περισσότεροι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε χημειοθεραπεία και / ή ορμονική θεραπεία για τον πρωτοπαθή όγκο τους, γεγονός που ενισχύει ακόμη περισσότερο την κατάσταση υπερπηκτικότητάς τους. Η κρανιοτομή στα πλαίσια της θεραπείας μιας εγκεφαλικής μετάστασης αυξάνει την πιθανότητα ανάπτυξης εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης [deep vein thrombosis: DVT), είτε κατά την άμεση μετεγχειρητική περίοδο είτε μετά από τη λήψη του εξιτηρίου από το νοσοκομείο. Η συχνότητα εμφάνισης μιας κλινικά έκδηλης VTE φτάνει σε υψηλό ποσοστό, επιπέδου έως και 20%. Ο τρόπος με τον οποίο η κρανιοτομή αυξάνει το κίνδυνο θρομβοεμβολισμού δεν είναι εντελώς ξεκάθαρος, αλλά ο εγκέφαλος είναι πλούσιος σε θρομβοπλαστίνη και άλλους παράγοντες της πήξης, οι οποίοι πιθανώς απελευθερώνονται λόγω της επέμβασης. Οι κίνδυνος για DVT δεν εμφανίζεται μόνο στους ασθενείς που παρουσιάζουν αδυναμία ή παράλυση των κάτω άκρων ή παραμένουν κλινήρεις μετά από την επέμβαση, αλλά και σε ασθενείς που είναι πλήρως περιπατητικοί κατά την ημέρα μετά την επέμβαση και δεν παρουσιάζουν μυϊκή αδυναμία στα άκρα τους. Η χρήση καλτσών συμπίεσης ή πνευματικών μποτών [«υποδημάτων αεροσυμπίεσης»: pneumatic boots] μειώνει τη συχνότητα μετεγχειρητικής DVT, αλλά δεν την εξαφανίζει. Η προσθήκη μη κλασματικής ηπαρίνης ή ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους [low-molecular-weight heparin: LMWH] κατά την πρώτη μετεγχειρητική ημέρα μειώνει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης VTE, χωρίς σημαντικό κίνδυνο ενδοκράνιας αιμορραγίας. Οι Goldhaber και συνεργάτες έχουν παρουσιάσει μια πολυπαραγοντική προσέγγιση, που συμπεριλαμβάνει χρήση καλτσών διαβαθμισμένης συμπίεσης, υποδήματα αεροσυμπίεσης και ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, που ξεκινούν να εφαρμόζονται το πρωινό μετά από την επέμβαση. Φάρμακα από το στόμα, συμπεριλαμβανομένων των άμεσων αναστολέων του παράγοντα IIa (δαβιγατράνη) και των άμεσων αναστολέων του παράγοντα Χa (ριβαροξαμπάνη, απιξαμπάνη) δεν χρειάζονται εργαστηριακή παρακολούθηση και παρουσιάζουν συγκρίσιμη δραστικότητα και ασφάλεια με αυτή των LMWH και της βαρφαρίνης σε ορθοπεδικούς χειρουργικούς ασθενείς. Ο ρόλος τους σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν έχει προς το παρόν προσδιοριστεί. Οι ηπαρίνες φαίνεται ότι αντιμετωπίζουν αποτελεσματικότερα από τη βαρφαρίνη τη σχετιζόμενη με τον καρκίνο κατάσταση υπερπηκτικότητας, εξαιτίας (αλλά όχι μόνο) της δυσκολίας διατήρησης αποτελεσματικών επιπέδων αντιπηκτικής δράσης με τη βαρφαρίνη. Οι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, ιδίως αυτοί με παράλυση ή μετά από κρανιοτομή, παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο για VTE. Η διάγνωση της VTE βασίζεται σε συγκεκριμένες εξετάσεις, όπως το υπερηχογράφημα Doppler των κάτω άκρων, η σπειροειδής CT του θώρακος ή το σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης των πνευμόνων. Πιο πρόσφατα, τα βιοχημικά αντιδραστήρια μέτρησης των D-διμερών έχουν χρησιμοποιηθεί ως εξέταση αρχικής διαλογής για ασθενείς με υποψία VTE. Σε μια μελέτη, η αρνητική προγνωστική αξία των τελευταίων ήταν 89%.
Σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, η VTE μπορεί να αντιμετωπιστεί είτε προφυλακτικά είτε θεραπευτικά. Εμείς χορηγούμε LMWH ως πρακτική ρουτίνας στους νοσηλευόμενους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Για όσους υποβάλλονται σε κρανιοτομή, συστήνουμε ένα πρωτόκολλο παρόμοιο με αυτό των Goldhaber και συνεργατών, με την LMWH να ξεκινά κατά την ημέρα μετά από την επέμβαση, συνήθως μετά από μια μετεγχειρητική εξέταση εγκεφάλου που διαπιστώνει την απουσία ευρημάτων συμβατών με αιμάτωμα, ταυτόχρονα με περιεγχειρητική χρήση καλτσών διαβαθμισμένης συμπίεσης και στην πορεία, υποδημάτων αεροσυμπίεσης. Το πρωτόκολλο αυτό μειώνει ουσιωδώς τη συχνότητα εμφάνισης VTE χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο κλινικά σημαντικών αιμορραγιών. Η περιεγχειρητική αντιπηκτική αγωγή με ηπαρίνη θεραπευτικής δόσης ή με LMWH φαίνεται ασφαλής. Η θεραπεία μιας εγκατεστημένης VTE σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν διαφέρει από αυτή των ασθενών που δεν πάσχουν από καρκίνο, εκτός από το ότι οι LMWH πιθανώς να είναι ανώτερες σε δράση και πιο ασφαλείς σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Η αιμορραγία εντός μιας μετάστασης δεν αποτελεί μείζωνα κίνδυνο. Ορισμένοι υποστηρίζουν την τοποθέτηση φίλτρων στην κάτω κοίλη φλέβα, αντί της χορήγησης αντιπηκτικής αγωγής, ώστε να αποτρέψουν πιθανή ενδοκράνια αιμορραγία. Κατά την εμπειρία μας, το ποσοστό επιπλοκών της χρήσης φίλτρων είναι υψηλό και πολλοί ασθενείς μπορεί να εξακολουθούν να χρειάζονται και αντιπηκτικά. Η προσέγγιση μας στη θεραπεία των φλεβικών θρομβοεμβολικών συμβαμάτων παρουσιάζεται στην Εικόνα 2.
Εικόνα 2. Η προσέγγισή μας για την αντιμετώπιση της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης. LMWH = ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους.
Ανορεξία / Καχεξία.
Η απώλεια σωματικού βάρους, με ή χωρίς ανορεξία, αποτελεί συχνό σύμπτωμα στους καρκινοπαθείς. Στον Πίνακα 5 παρατίθενται ορισμένοι από τους παράγοντες που ευθύνονται για την απώλεια βάρους σε ασθενείς με εγκεφαλική μετάσταση. Οι περισσότεροι από αυτούς τους παράγοντες δεν είναι ειδικοί ως προς την εντόπιση της βλάβης στον εγκέφαλο, αλλά αναφορές περιστατικών περιγράφουν ξεκάθαρα την ανορεξία και την καχεξία ως συμπτώματα πρώτης εκδήλωσης πρωτοπαθών όγκων εγκεφάλου και μεταστατικών όγκων. Σε ορισμένες περιπτώσεις (όπως στην περίπτωση της δυσφαγίας), η απώλεια σωματικού βάρους μπορεί να αποτελεί άμεση συνέπεια μιας στρατηγικά εντοπιζόμενης εγκεφαλικής μετάστασης. Η ανορεξία αποτελεί συχνό σύμπτωμα σε ασθενείς με καρκίνο. Τα κλινικά στοιχεία δείχνουν ότι οι ασθενείς που παρουσιάζουν ανορεξία και απώλεια σωματικού βάρους θα έχουν χειρότερη πρόγνωση, σε σχέση με όσους δεν εμφανίζουν απώλεια σωματικού βάρους. Η ανορεξία μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με καρκίνο και εγκεφαλικές μεταστάσεις ως μεμονωμένο σύμπτωμα, μπορεί να αποτελεί εκδήλωση δυσλειτουργίας της αίσθησης της γεύσης ή της οσμής, της ξηροστομίας, της δυσφαγίας, της ναυτίας και των εμέτων ή της αποστροφής για την λήψη τροφής. Η δυσλειτουργία της αίσθησης της γεύσης και της οσμής είναι συχνή σε ασθενείς με καρκίνο, ιδίως σε όσους λαμβάνουν χημειοθεραπεία, καθώς και σε ασθενείς μετά από ακτινοθεραπεία ολικού εγκεφάλου λόγω εγκεφαλικών μεταστάσεων. Τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα στοχεύουν στα κύτταρα με υψηλό ρυθμό διαιρέσεων και οι υποδοχείς του αισθητηρίου της γεύσης ανανεώνονται κάθε 10 μέρες, ενώ οι υποδοχείς του οσφρητικού αισθητηρίου κάθε 30.
Πίνακας 5. Παράγοντες που προκαλούν απώλεια σωματικού βάρους σε ασθενείς με καρκίνο.
Τα κορτικοστεροειδή μπορούν επίσης να προκαλέσουν μεταβολές στη γεύση, παρά το ότι μάλλον αυξάνουν, παρά μειώνουν την όρεξη. Εξαιτίας του ότι η αίσθηση της γεύσης μεταφέρεται μέσα από 3 διαφορετικά ζεύγη κρανιακών συζυγιών (προσωπικό, γλωσσοφαρυγγικό και πνευμονογαστρικό), ούτε οι εγκεφαλικές μεταστάσεις, ούτε και η λεπτομηνιγγική καρκινωματώδης νόσος έχουν πολλές πιθανότητες να προκαλέσουν ουσιαστική μεταβολή της γεύσης. Ωστόσο, εγκεφαλικές μεταστάσεις έχουν προκαλέσει αναστρέψιμη ανοσμία εξαιτίας άμεσης προσβολής του οσφρητικού συστήματος. Κατά τη διάρκεια της πορείας της ακτινοθεραπείας, εμφανίζονται οσφρητικές ψευδαισθήσεις, όταν τα φωτόνια υψηλής ενέργειας παράγουν όζον το οποίο διεγείρει τον οσφρητικό βλεννογόνο. O ασθενής έχει το βίωμα μιας δυσάρεστης οσμής. Όταν η ακτινοθεραπεία στην κεφαλή και στον τράχηλο καταστρέφει τους βλεννογόνους αδένες, προκαλείται ξηροστομία. Η ξηροστομία είναι δυσάρεστη αίσθηση η ίδια, αλλά επίσης μπορεί να μειώσει τη γεύση και την όρεξη για τροφή. Η δυσφαγία μπορεί να προκληθεί από εγκεφαλικές μεταστάσεις που προσβάλουν το στέλεχος ή από λεπτομηνιγγικούς όγκους που προσβάλουν τις κατώτερες κρανιακές συζυγίες. Η αποστροφή για τη λήψη τροφής είναι γενικά το αποτέλεσμα ενός εξαρτημένου αντανακλαστικού, κατά το οποίο συγκεκριμένες τροφές συσχετίζονται με τη έκθεση σε φάρμακα που προκαλούν ναυτία, όπως τα χημειοθεραπευτικά.
Το σύνδρομο της καρκινικής καχεξίας [cancer cachexia syndrome] θεωρείται ότι διαμεσολαβείται από ουσίες οι οποίες εκκρίνονται είτε από τον όγκο είτε από το ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών, των ορμονών έκτοπης παραγωγής που έχουν καταβολικές δράσεις και των πεπτιδίων.
Παραδείγματα περιλαμβάνουν τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων-α [Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α)], την ιντερλευκίνη-1β, την ιντερλευκίνη-6, το νευροτρόπο παράγοντα των κροσσών [ciliary neurotropic factor] και τον παράγοντα που επάγει πρωτεόλυση [proteolysis-inducing factor). Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν όχι μόνο ανορεξία και καχεξία, αλλά επίσης ναυτία, πρώιμο κορεσμό, κόπωση και μειωμένη λειτουργική κατάσταση, τα οποία συχνά εμφανίζονται σε συνδυασμούς και η κατάσταση αναφέρεται ως «συστηματικό ανοσο-μεταβολικό σύνδρομο» [systemic immune-metabolic syndrome].
Η θεραπεία της καχεξίας ή της ανορεξίας εξαρτάται από την αιτία της. Για παράδειγμα, η υπέρμετρη έκκριση της σχετιζόμενης με την παραθορμόνη πρωτεΐνης προκαλεί υπερασβεστιαιμία, η οποία με τη σειρά της προκαλεί ανορεξία και ναυτία. Τα αντισώματα έναντι της σχετιζόμενης με τη παραθορμόνη πρωτεΐνης αναστρέφουν την καχεξία η οποία σχετίζεται με αυξημένη παραγωγή της τελευταίας. Η πρόσληψη τροφής μπορεί ορισμένες φορές να αυξηθεί από την παροχή μικρών συχνών γευμάτων και συμπληρωμάτων διατροφής. Οι μη επεξεργασμένες τροφές συχνά είναι καλύτερες από τα τρόφιμα υψηλής επεξεργασίας. Η οξική μεγεστρόλη, η μεδροξυπρογεστερόνη και τα κορτικοστεροειδή συχνά είναι αποτελεσματικά στην ανακούφιση από την ανορεξία του καρκίνου και ορισμένες φορές αυξάνουν το σωματικό βάρος. Ένας μεγάλος κατάλογος άλλων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των κανναβινοειδών, της θαλιδομίδης, της τεστοστερόνης, της μελατονίνης, των ω-3 ιχθυελαίων και των ψυχοτρόπων φαρμάκων παρουσιάζουν κατά περιπτώσεις αποτελεσματικότητα, αλλά συχνά έχουν μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ναυτία / Έμετοι.
Οι έμετοι, με ή χωρίς ναυτία, μπορούν να αποτελέσουν το πρώτο σύμπτωμα μιας εγκεφαλικής μετάστασης, που συνήθως εντοπίζεται στον οπίσθιο κρανιακό βόθρο. Χαρακτηριστικό θα είναι ότι οι έμετοι θα εμφανίζονται σύντομα μετά από την πρωινή αφύπνιση και συχνά πριν από τη λήψη του πρωινού γεύματος. Μπορεί να μην υπάρχει καθόλου ναυτία ή αυτή να είναι ελάχιστη και οι έμετοι μπορεί να είναι ιδιαίτερα βίαιοι (ρουκετοειδείς). Σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι πάσχουν από καρκίνο που προσβάλει ενδοκοιλιακές δομές η διαφοροδιάγνωση των εμέτων είναι σύνθετη, και μπορεί να διαφύγει. Απ΄την άλλη σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, οι έμετοι συχνά αποτελούν συνέπεια της θεραπείας, παρά της νόσου. Η ακτινοθεραπεία που χορηγείται στον εγκέφαλο, όταν οι δόσεις είναι υψηλές και δεν συμπεριληφθεί η κάλυψη με κορτικοστεροειδή, μπορεί να οδηγήσει σε ναυτία και εμέτους, σπάνια όμως στους ασθενείς που θα λάβουν συνηθισμένες δόσεις ακτινοθεραπείας (180 έως 300 cGy) σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή (8 έως 16 mg). Τα κορτικοστεροειδή έχουν ουσιώδη θέση στην πρόληψη των οξέων ανεπιθύμητων ενεργειών της ακτινοθεραπείας, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ακτινοβολία ολικού εγκεφάλου σε δόση 300 cGy ή μεγαλύτερη, αλλά πιθανότατα δεν απαιτείται να χορηγηθούν σε όσους ασθενείς υποβάλλονται σε εστιακή ακτινοθεραπεία εγκεφάλου σε κλάσματα των 180 έως 200 cGy. Κυτταροτοξικά φάρμακα, όπως η σισπλατίνη, προάγουν την απελευθέρωση της 5-υδροξυτριπταμίνης (5-ΗΤ) από τα εντεροχρωμαφινοειδή κύτταρα του εντερικού βλεννογόνου [enterochromaffin cells: EC]. Ο παράγοντας που απελευθερώνεται διεγείρει τους υποδοχείς του πνευμονογαστρικού νεύρου, οι οποίοι με τη σειρά τους ερεθίζουν το κέντρο του εμέτου, που βρίσκεται κοντά στην περιοχή της έσχατης πτέρυγας [area postrema] του στελέχους, επάγοντας το αντανακλαστικό του εμέτου.
Η περιοχή της έσχατης πτέρυγας δεν διαθέτει αιματο-εγκεφαλικό φραγμό, έτσι ώστε οι κυκλοφορούντες εμετογόνοι παράγοντες μπορούν να τη διεγείρουν και απευθείας. Ο στόχος κατά την πρόληψη και θεραπεία της ναυτίας και των εμέτων στους ασθενείς που λαμβάνουν κυτταροτοξική θεραπεία είναι να επιλεχθεί το αντιεμετικό που ταιριάζει καλύτερα σε αυτούς, ώστε να ανασταλεί η διέγερση των υποδοχέων από τα κυτταροτοξικά φάρμακα. Επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται αρκετές κατηγορίες αντιεμετικών (Πίνακας 6). Αυτά που χρησιμοποιούνται πιο εκτεταμένα είναι οι ανταγωνιστές σεροτονίνης, οι οποίοι δρουν δεσμευόμενοι με ειδικό τρόπο στα συμπλέγματα των υποδοχέων 5-ΗΤ3Α και 5-ΗΤ3Β. Είναι ιδιαίτερα δραστικοί έναντι της ναυτίας και των εμέτων που επάγοντα από την πλατίνα, αλλά η δραστικότητά τους μπορεί να ποικίλει, ανάλογα με τους πολυμορφισμούς του γονιδίου των υποδοχέων 5-ΗΤ3Β. Η δεξαμεθαζόνη αποτελεί χρήσιμο φάρμακο, ίσως διότι μειώνει τη μεταφορά ερεθιστικών παραγόντων εντός του εγκεφάλου. Η ζώνη ενεργοποίησης των υποδοχέων [chemoreceptor trigger zone] εντός του στελέχους περιέχει επίσης υποδοχείς και έναντι της ντοπαμίνης, της ακετυλοχολίνης και των οπιοειδών, ουσίες που διαθέτουν όλες εμετογόνες ιδιότητες. Το «εθνικό πλήρες δίκτυο καρκίνου» των ΗΠΑ [National Comprehensive Cancer Network] έχει δημοσιεύσει αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες για τον καρκίνο (2010) ως προς τον έλεγχο των εμέτων, με βάση αλγόριθμους που περιγράφουν την καλύτερη προσέγγιση. Στην ίδια θέση, υπάρχουν διαθέσιμες και κατευθυντήριες οδηγίες που αφορούν τη σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση και το σχετιζόμενο με τον καρκίνο άλγος.
Πίνακας 6. Αντιμετώπιση της ναυτίας και των εμέτων στους ασθενείς με καρκίνο.
Δυσκοιλιότητα.
Η δυσκοιλιότητα προσβάλει περίπου το 1/3 των ασθενών με καρκίνο, ανεξαρτήτως του εάν αυτοί λαμβάνουν οπιοειδή ή όχι. Η δυσκοιλιότητα είναι το τρίτο συνηθέστερο σύμπτωμα που προσβάλει τους καρκινοπαθείς οι οποίοι παραπέμπονται σε υπηρεσίες παρηγορητικής περίθαλψης. Κατατάσσεται σε συχνότητα εμφάνισης κάτω από το άλγος (64%) και την ανορεξία (34%), ενώ η συχνότητα εμφάνισής της ισοδυναμεί με αυτή της δύσπνοιας (32%). Σε μια σειρά ασθενών, η δυσκοιλιότητα προσέβαλε το 52% από 992 ασθενείς με καρκίνο προχωρημένου σταδίου. Έως και 90% των ασθενών που λαμβάνουν κάποιο οπιοειδές θα χρειαστούν υπακτικά του εντέρου. Τα οπιοειδή αναλγητικά είναι η συνηθέστερη αιτία δυσκοιλιότητας στους καρκινοπαθείς, καθώς ξεπερνούν σε σημασία άλλα αιτία όπως είναι η αφυδάτωση, η διατροφή χαμηλής περιεκτικότητας σε διαιτητικές ίνες και η ακινησία. Άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των αντιχολινεργικών, των αντισταμινικών, των αντικαταθλιπτικών και των χημειοθεραπευτικών όπως οι ταξάνες ή τα δηλητήρια της μιτωτικής ατράκτου, μπορούν να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν μια δυσκοιλιότητα. Η δυσκοιλιότητα αποτελεί σύμπτωμα που προκαλεί σημαντικό βαθμό δυσφορίας και εάν δεν αναγνωριστεί και αντιμετωπιστεί, μπορεί να οδηγήσει σε πλειάδα άλλων συμπτωμάτων, συμπεριλαμβανομένης της απόφραξης του εντέρου, της κοπρόστασης, της ναυτίας, των εμέτων, των κοιλιακών αλγών, της ανορεξίας και της διάτρησης του εντέρου. Η απόφραξη του εντέρου εξαιτίας άμεσης επέκτασης ενός όγκου ή εξαιτίας καρκινωμάτωσης και η συμπίεση του εντέρου ή η ψευδοαπόφραξη (σύνδρομο Ogilvie) θα πρέπει να αναγνωρίζονται ως μέρος της διαφορικής διάγνωσης και εάν υπάρχουν ή εφόσον τεθεί η υποψία τους, θα πρέπει να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία.
Η διάγνωση της δυσκοιλιότητας συνήθως αποδεικνύεται εκ του αποτελέσματος. Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς με κακή όρεξη παρουσιάζουν λιγότερες κινήσεις του εντέρου από το σύνηθες αλλά δεν παρουσιάζουν δυσκοιλιότητα. Αντίστροφα, η κοπρόσταση μπορεί να οδηγεί σε διάρροια εκ διαφυγής. Σε γενικές γραμμές, ένας ασθενής θεωρείται ότι εμφανίζει δυσκοιλιότητα εφόσον η συχνότητα των εντερικών κενώσεων δεν τον ικανοποιεί, εάν αισθάνεται ότι η κένωση του εντέρου του δεν είναι πλήρης ή εάν η σύσταση των κοπράνων είναι σκληρή και προκαλεί άλγος κατά την αφόδευση.
Η προφυλακτική αγωγή που συμπεριλαμβάνει ένα μαλακτικό των κοπράνων και εάν υπακτικό είναι καλύτερη από τη θεραπεία εκ των υστέρων. Ωστόσο, εάν αυτά τα μέτρα αποτύχουν, μπορούν να δοκιμαστούν και άλλα υπακτικά. Ορισμένοι ασθενείς θα χρειαστούν κλύσματα ή αντιμετώπιση της κοπρόστασης ή αφαίρεση των κοπρόλιθων με το χέρι. Ένας ανταγωνιστής των οπιοειδών, η μεθυλναλτρεξόνη, η οποία δεν έχει την ικανότητα διάσχισης του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού, σχεδιάστηκε για να επιτρέψει την αναστροφή της επαγόμενης από ναρκωτικές ουσίες δυσκοιλιότητα χωρίς την πρόκληση συνδρόμου απόσυρσης οπιοειδών.
Γνωστική λειτουργία.
Τόσο οι εγκεφαλικές μεταστάσεις όσο και η θεραπεία τους μέσω ακτινοθεραπείας ή χημειοθεραπείας μπορεί να επηρεάσει τη γνωστική λειτουργία, ιδιαίτερα τη βραχυχρόνια μνήμη. Ακόμη και η σχετικά ελαφρά χημειοθεραπεία σε ασθενείς χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις μπορεί να προκαλέσει γνωστική δυσλειτουργία η οποία δεν μπορεί να εξηγηθεί με βάση μια συντρέχουσα κατάθλιψη ή κάποιο αγχώδες σύνδρομο. Ωστόσο, μια έκδηλη γνωστική δυσλειτουργία μπορεί να προκληθεί από συντρέχουσα κατάθλιψη, κόπωση, άλγος ή συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση. Οι παράγοντες αυτοί αναλύονται στις ακόλουθες παραγράφους.
Κατάθλιψη.
Η κατάθλιψη υπολογίζεται ότι προσβάλει περίπου το 50% των ασθενών με καρκίνο προχωρημένου σταδίου. Αν και η κατάθλιψη και η κόπωση συνήθως εμφανίζονται ταυτόχρονα σε ασθενείς με καρκίνο και ορισμένες φορές μπορεί να έχουν την ίδια υποκείμενη αιτία, θα πρέπει να γίνονται προσπάθειες διαχωρισμού τους, εξαιτίας του ότι οι θεραπείες τους μπορεί να διαφέρουν. Ορισμένες φορές, η θεραπεία της κατάθλιψης ανακουφίζει από την κόπωση και το αντίστροφο, η θεραπεία της κόπωσης ανακουφίζει από την κατάθλιψη. Η κατάθλιψη θα πρέπει επίσης να διαχωριστεί από την απόσυρση και απάθεια που συνοδεύουν τις μεταστάσεις οι οποίες εντοπίζονται στο μετωπιαίο λοβό. Η απάθεια στα πλαίσια συνδρόμου του μετωπιαίου λοβού (αβουλία) δεν απαντά στη θεραπεία με αντικαταθλιπτικά, τα οποία ορισμένες φορές μπορεί να την επιδεινώσουν. Η φαρμακολογική θεραπεία συμπεριλαμβανομένων των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI), ή ενός συνδυασμού των παραπάνω, αποτελεί τη βάση της θεραπείας για την κατάθλιψη. Οι SSRI διαθέτουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τα τρικυκλικά, ιδίως αναφορικά με τα αντιχολινεργικά συμπτώματα (ξηροστομία και υπνηλία) αλλά δεν διαθέτουν τις αναλγητικές ιδιότητες των τρικυκλικών. Τα ψυχοδιεγερτικά όπως είναι η μεθυλφενιδάτη και η μοδαφινίλη ορισμένες φορές βελτιώνουν την κατάθλιψη, την κόπωση και τη γνωστική δυσλειτουργία.
Κόπωση.
Η κόπωση στα πλαίσια του καρκίνου ορίζεται ως «μια επιμένουσα κατάσταση υποκειμενικής αίσθησης σωματικής, συναισθηματικής και / ή νοητικής κοπωσιμότητας ή εξάντλησης, που προκαλεί τη δυσφορία και σχετίζεται με τον καρκίνο ή με τη θεραπεία του καρκίνου, χωρίς να είναι ανάλογη της πρόσφατης δραστηριότητας και επηρεάζει την καθημερινή λειτουργικότητα» (κατευθυντήριες οδηγίες του National Comprehensive Cancer Network του 2010). Η κόπωση είναι το συνηθέστερο σύμπτωμα που αναφέρεται από τους καρκινοπαθείς, με υπολογισμένη συχνότητα εμφάνισης περίπου στο 40% των ασθενών κατά τη διάγνωση, που μπορεί να φτάνει σε ποσοστό υψηλό ακόμη και έως 90%, στους ασθενείς με καρκίνο προχωρημένου σταδίου. Ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών που βρίσκονται σε ύφεση του καρκίνου παραπονιούνται επίσης για κόπωση. Η κόπωση είναι επίσης σύμπτωμα των ασθενών που εμφανίζουν εγκεφαλικούς όγκους, τόσο πριν όσο και μετά από την υποβολή τους σε ακτινοθεραπεία. Αν και δεν υπάρχουν μελέτες που να συγκρίνουν την κόπωση των ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις με αυτή των ασθενών που πάσχουν από καρκίνο χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις, η υψηλή συχνότητα της κόπωσης στους ασθενείς με δομική νόσο του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένων των όγκων του εγκεφάλου και της πολλαπλής σκλήρυνσης, υποδηλώνει ότι η κόπωση θα μπορούσε να αποτελεί σύμπτωμα της ίδιας της εγκεφαλικής μετάστασης. Τα αλλά αίτια κόπωσης στους ασθενείς με καρκίνο χωρίς ή με εγκεφαλική μετάσταση είναι πολυάριθμα (Πίνακας 7).
Πίνακας 7. Παράγοντες που συμμετέχουν στην παθογένεση της κόπωσης.
Η κόπωση μπορεί να προκληθεί από την παραγωγή κυτοκινών, από μεταβολές του μεταβολισμού των μυών, από έλλειψη ύπνου, από άγχος και ιδιαίτερα από την κατάθλιψη. Άσχετα με το κατά πόσον εμφανίζει κόπωση ένας ασθενής με εγκεφαλική μετάσταση πριν από τη θεραπεία, εφόσον αυτός ο ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία ολικού εγκεφάλου, θα πρέπει να προειδοποιηθεί ότι κατά τη διάρκεια της πορείας της ακτινοθεραπείας του θα εμφανιστεί κόπωση. Αν και συνήθως μετά από τη θεραπεία υπάρχει μια παλίνδρομη αύξηση στην ενεργητικότητα, η κόπωση μπορεί να επιμείνει ακόμη και όταν οι εγκεφαλικές μεταστάσεις έχουν αντιμετωπιστεί με επιτυχία.
Για την κόπωση που δεν μπορεί να διορθωθεί μέσα από κάποια συγκεκριμένη παρέμβαση, έχουν προταθεί διαφορά φαρμακολογικά και μη φαρμακολογικά μέτρα. Τα φαρμακολογικά μέτρα που έχουν μελετηθεί καλύτερα περιλαμβάνουν τη μεθυλφενιδάτη και τη μοδαφινίλη. Τα κορτικοστεροειδή βελτιώνουν επίσης την αίσθηση ευεξίας, αλλά οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αποτρέπουν τη μακροχρόνια χρήση τους. Οι μη φαρμακολογικές παρεμβάσεις περιλαμβάνουν τη σωματική άσκηση και τη βελτίωση της διατροφής.
Άλγος / Κεφαλαλγία.
Η κεφαλαλγία είναι συχνό σύμπτωμα στους ασθενείς με εγκεφαλικούς όγκους, αλλά σπάνια αποτελεί μεμονωμένο εύρημα. Σε μια σειρά 54 ασθενών με καρκίνο οι οποίοι παραπονέθηκαν για κεφαλαλγία νέας έναρξης ή για μεταβολή στο πρότυπο μιας προϋπάρχουσας κεφαλαλγίας τους, μόνο το 50% εμφάνιζε εγκεφαλική μετάσταση. Σε όσους εμφανίζουν εγκεφαλικές μεταστάσεις, η αμφοτερόπλευρη κεφαλαλγία κροταφο-μετωπιαίας εντόπισης, με σφύζουσα ποιότητα, που ξεκινά με την πρωινή αφύπνιση και βελτιώνεται στην πορεία της ημέρας είναι μια αρκετά χαρακτηριστική εικόνα. Ωστόσο, δεν αποδίδονται όλες οι πρωινές κεφαλαλγίες σε εγκεφαλικούς όγκους. Σε ασθενή με γνωστό καρκίνο, η κεφαλαλγία νέας έναρξης ή η μεταβολή στο πρότυπο κεφαλαλγιών απαιτεί τη διενέργεια εγκεφαλικής απεικόνισης.
Σε περιπτώσεις όπου η κεφαλαλγία αποτελεί πρόβλημα, η χρήση αναλγητικών φαρμάκων ή η αύξηση της δόσης των κορτικοστεροειδών συνήθως ανακουφίζει από το άλγος. Τα οπιοειδή αναλγητικά μπορεί να καταστείλουν την αναπνοή, και με τον τρόπο αυτό να αυξήσουν την ενδοκράνια πίεση, οδηγώντας και σε αύξηση των κεφαλαλγιών, αλλά τα οπιοειδή δεν αντενδείκνυται απλά εξαιτίας του ότι ο ασθενής εμφανίζει εγκεφαλικές μεταστάσεις.
Το άλγος από μεταστάσεις σε αλλά σημεία του σώματος αποτελεί συχνό πρόβλημα στους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Οι ασθενείς με άλγος από καρκίνο που παρουσιάζουν εγκεφαλικές μεταστάσεις θα πρέπει να αντιμετωπίζονται χρησιμοποιώντας τις ίδιες κατευθυντήριες οδηγίες που ισχύουν και για αυτούς χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις. Το National Comprehensive Cancer Network έχει δημοσιεύσει κατευθυντήριες οδηγίες για τον έλεγχο του άλγους στον καρκίνο, με αλγορίθμους που περιγράφουν την καλύτερη προσέγγιση.
Συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση.
Η συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση [delirium] είναι μια νοητική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από θόλωση της επίγνωσης του περιβάλλοντος, ανικανότητα συγκέντρωσης, διατήρησης ή μετατόπισης της προσοχής, με μεταβολές στη νοητική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένων διαταραχών στη μνήμη, αποπροσανατολισμού και διαταραχών της αντίληψης, όπως παραλήρημα ή ψευδαισθήσεις. Η διαταραχή συνήθως αναπτύσσεται στο διάστημα μιας βραχείας περιόδου και τείνει να διακυμαίνεται κατά τη διάρκεια της ημέρας. Ο ασθενής με συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση μπορεί να είναι ήσυχος και αποσυρμένος ή σε διέγερση και υπερκινητικός. Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να διακυμαίνονται μεταξύ διέγερσης και ηρεμίας, σε βαθμό που δεν επικοινωνούν με το περιβάλλον. Η συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση είναι συχνή στους ασθενείς με καρκίνο, προσβάλλοντας το 1/4 έως και 1/2 αυτών με καρκίνο προχωρημένου σταδίου που εισάγονται σε νοσοκομείο ή σε μονάδα παρηγορητικής περίθαλψης. Οι ασθενείς με εγκεφαλικές ή λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις μπορεί να εμφανίσουν συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση ως το κυρίαρχο ή ως το μόνο σημείο της κλινικής εικόνας τους. Το φαινόμενο αυτό είναι ιδιαίτερα συχνό σε ασθενείς με πολλαπλές εγκεφαλικές μεταστάσεις. Σε μια σειρά 45 ασθενών με καρκίνο, στους οποίους μπορούσε να προσδιοριστεί μια μονήρης αιτία της συγχυτικοδιεγερτικής κατάστασης, στους 19 προσδιορίστηκε ως αιτία η εγκεφαλική μετάσταση (Πίνακας 8).
Στο 21% των 140 ασθενών με συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση, πολλοί εκ των οποίων εμφάνιζαν πολυπαραγοντικά αίτια, οι εγκεφαλικές μεταστάσεις αποτελούσαν σημαντικό συνεισφέροντα παράγοντα. Άλλοι συνεισφέροντες παράγοντες συμπεριλάμβαναν το άλγος, την προϋπάρχουσα άνοια και περιβαλλοντικούς παράγοντες.
Πίνακας 8. Μονήρεις αιτίες συγχυτικοδιεγερτικής κατάστασης σε 45 ασθενείς με καρκίνο.
Ωστόσο, σε μια προοπτική μελέτη καρκινοπαθών που ανέπτυξαν συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση όντας νοσηλευόμενοι εντός του νοσοκομείου, οι εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν αποτελούσαν σημαντικό παράγοντα κινδύνου. Οι μείζονες παράγοντες συμπεριλάμβαναν την προχωρημένη ηλικία (ακόμη και σε μη ογκολογικούς ασθενείς, η συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση είναι πιο συχνή στους ηλικιωμένους, πιθανώς εξαιτίας του ότι αυτοί διαθέτουν φτωχές νοητικές εφεδρείες), τη γνωστική έκπτωση (οι ασθενείς με ελαφρά γνωστική έκπτωση συχνά θα εμφανίσουν συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους και ορισμένοι δεν θα επανέλθουν ποτέ στο αρχικό επίπεδο), τα χαμηλά επίπεδα πρωτεΐνης ορού, τις μεταστάσεις σε οστά και την παρουσία αιματολογικών κακοήθων νοσημάτων.
Χρησιμοποιώντας τη μέθοδο αξιολόγησης της σύγχυσης [confusion assessment method: CAM], η συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση προσδιορίστηκε στο 28% των διαδοχικών ασθενών που παραπέμφθηκαν σε ένα πρόγραμμα παρηγορητικής περίθαλψης. Οι εγκεφαλικές μεταστάσεις σε αυτή τη σειρά ασθενών αποτελούσαν μείζωνα παράγοντα κινδύνου και η διάμεση τιμή της επιβίωσης ήταν ουσιωδώς μικρότερη στους ασθενείς που εμφάνιζαν συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση, σε σχέση με την επιβίωση αυτών με παρόμοια διάγνωση που δεν εμφάνιζαν αντίστοιχη κατάσταση. Η διάγνωση συχνά δεν μπορεί να τεθεί παρά την κλίνη, τόσο από τους νοσηλευτές όσο και από τους γιατρούς, εκτός και εάν επιτελεστεί μια προσεκτική εξέταση της νοητικής κατάστασης. Υπάρχουν αρκετές δοκιμασίες ελέγχου παρά την κλίνη, που διαρκούν μόνο λίγα λεπτά, προκειμένου να ελέγχονται οι νοητικές λειτουργίες σε αυτούς τους ασθενείς. Τόσο η «ελάχιστη εξέταση της νοητικής κατάστασης» [mini mental status examination] όσο και CAM θα προσδιορίσουν τις γνωστικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της συγχυτικοδιεγερτικής κατάστασης. Το πρόβλημα έγκειται στον προσδιορισμό της υποκείμενης αιτίας. Ο κατάλογος των πιθανών αιτίων είναι μεγάλος, αλλά στους μείζονες παράγοντες συμπεριλαμβάνονται τα φάρμακα, τόσο τα οπιοειδή όσο και τα κατασταλτικά, η οργανική ανεπάρκεια, η διαταραχή υγρών και ηλεκτρολυτών, η λοίμωξη, η υποξία, οι βλάβες εντός του κεντρικού νευρικού συστήματος και ένα απομονωμένο από ερεθίσματα περιβάλλον (συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση της μονάδας εντατικής θεραπείας). Περίπου στα 2/3 των ασθενών, μπορεί να διαπιστωθούν περισσότερες της μίας αιτίες, ενώ σε πολλούς ασθενείς υπάρχουν πολλαπλές αιτίες, πιθανώς εξαιτίας του ότι καμία μεμονωμένα δεν μπορεί να είναι επαρκής. Ανάλογα με τα παραπάνω, η αξιολόγηση της συγχυτικοδιεγερτικής κατάστασης θα πρέπει να περιλαμβάνει προσεκτική αξιολόγηση των εργαστηριακών εξετάσεων, καθώς και απεικόνιση του εγκεφάλου, ανάλυση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού και αξιολόγηση του αίματος για να προσδιοριστούν ενδοκρινικές, μεταβολικές ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές.
Η επιληπτική κατάσταση χωρίς σπασμούς [nonconvulsive status epilepticus] θα πρέπει να λογαριάζεται σε οποιονδήποτε ασθενή με λήθαργο ή κώμα. Μια μελέτη που διενεργήθηκε σε γενικό νοσοκομείο προτείνει ότι το 8% των ασθενών σε κώμα που δεν εμφανίζουν κλινικά σημεία επιληπτικής δραστηριότητας πάσχουν από επιληπτική κατάσταση χωρίς σπασμούς. Η διάγνωση μπορεί να είναι δύσκολη. Η παρατήρηση ορισμένων ασθενών υποδηλώνει ελαφρά επιληπτική δραστηριότητα που επηρεάζει τους οφθαλμούς, το πρόσωπο ή την άκρα χείρα, αλλά οι κινήσεις αυτές μπορεί συχνά να είναι ανεπαίσθητες. Μπορεί να εμφανίζονται ελαφρές μυοκλονικές κινήσεις. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς δεν παρουσιάζουν ενδείξεις επιληπτικής δραστηριότητας καθόλου και απλά εμφανίζονται ληθαργικοί. Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα μπορεί να προκαλεί σύγχυση. Η παρουσία διάχυτης ή εστιακής επιληπτικής δραστηριότητας δεν αποδεικνύει ότι ο ασθενής εμφανίζει επιληπτικές κρίσεις. Η απουσία επιληπτικής δραστηριότητας δεν αποδεικνύει ότι ο ασθενής δεν εμφανίζει επιληπτικές κρίσεις. Ο μόνος τρόπος τεκμηρίωσης μιας οριστικής διάγνωσης είναι η αφύπνιση του ασθενούς μετά από θεραπεία με αντιεπιληπτικά. Οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες και τα αντιβιοτικά μπορεί να προκαλέσουν επιληπτική κατάσταση χωρίς σπασμούς.
Λοιμώξεις.
Οι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις που λαμβάνουν για παρατεταμένο χρονικό διάστημα θεραπεία με κορτικοστεροειδή (άνω των 8 εβδομάδων), ιδίως όταν λαμβάνουν παράλληλα ανοσοκατασταλτική αντικαρκινική χημειοθεραπεία, παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για ευκαιριακές λοιμώξεις. Αυτές περιλαμβάνουν τις λοιμώξεις του χειρουργικού τραύματος της κρανιοτομίας, πνευμονία από εισρόφηση και επιμόλυνση ουροκαθετήρων. Μεταξύ των ευκαιριακών λοιμώξεων, ίσως οι πλέον επίφοβοι είναι η πνευμονία από πνευμονοκύστη. Κατά συνέπεια, όπως υποδεικνύεται παραπάνω, συστήνουμε την προφυλακτική θεραπεία έναντι της πνευμονίας από πνευμονοκύστη, για όσους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις έχουν πιθανότητες να λάβουν κορτικοστεροειδή για περισσότερους από 2 έως 3 μήνες. Η τριμεθοπρίμη / σουλφαμεθοξαζόλη είναι το φάρμακο επιλογής. Η δόση είναι 160 mg τριμεθοπρίμης συν 800 mg σουλφαμεθοξαζόλης 2 φορές την ημέρα, 3 ημέρες την εβδομάδα. Αν και η θεραπεία αυτή αντιπροσωπεύει ένα καλό προφυλακτικό μέτρο, τα φάρμακα έχουν και ανεπιθύμητες ενέργειες. Μπορούν να προκαλέσουν θρομβοκυτοπενία, εξάνθημα ή σπάνια, άσηπτη μηνιγγίτιδα, επιληπτικές κρίσεις, κεφαλαλγίες, παρεγκεφαλιδική αταξία και πολυνευροπάθεια αισθητικού τύπου ή του αυτόνομου. Εξαιτίας του ότι οι περισσότεροι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις λαμβάνουν συχνά και αλλά φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες, η έναρξη των φαρμάκων αυτών ταυτόχρονα μπορεί να καταστήσει δύσκολη τη διάκριση του ποιο είναι υπεύθυνο, όταν εμφανιστεί μια ανεπιθύμητη ενέργεια. Ωστόσο, σε οποιονδήποτε ασθενή λαμβάνει κορτικοστεροειδή και αναπτύσσει ανεξήγητο βήχα ή δύσπνοια, ιδίως κατά τη φάση αύξησης της δόσης του φαρμάκου, θα πρέπει να θεωρείται ότι αυτός εμφανίζει πνευμονία από πνευμονοκύστη, μέχρι να αποδειχθεί το αντίθετο.
Πίνακας 9. Νευροτοξικότητα των αντιβιοτικών που συχνά χρησιμοποιούνται στην ογκολογία.
Τα αντιβιοτικά είναι αναγκαία όταν ένας ασθενής με εγκεφαλική μετάσταση αναπτύξει λοίμωξη, αλλά οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συχνές και ορισμένες φορές μπορεί να αφορούν και το κεντρικό νευρικό σύστημα (Πίνακας 9). Οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις είναι επίσης συχνές. Η ωτοτοξικότητα, η αιθουσοτοξικότητα και η νεφροτοξικότητα των αμινογλυκοσιδών είναι καλά γνωστές και συνήθως αποτρέπονται προσαρμόζοντας τις δόσεις ανάλογα με τα μετρούμενα μέγιστα και ελάχιστα επίπεδα τους ή αποφεύγοντάς τες στη περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως οι επιληπτικές κρίσεις και η αταξία, δεν είναι συχνές και συχνά δεν αναγνωρίζονται.
Συμπερασματικά, η χειρουργική θεραπεία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση των εγκεφαλικών μεταστάσεων, προσφέροντας ταχεία ιστολογική διάγνωση, άμεση ανακούφιση του ασθενή και τοπική αφαίρεση. Αποτελεί τη θεραπεία εκλογής σε όλες τις μονήρεις ακτινοάντοχες περιπτώσεις, ενώ οι πολλαπλές μεταστάσεις ή εκείνες που υποτροπιάζουν δεν αποτελούν αντένδειξη. Η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική έχει ένδειξη σε μη προσπελάσιμες χειρουργικές μεταστάσεις, περιορίζεται όμως από το μέγεθος του όγκου το οποίο δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερο από 3‐3,5εκ. Η αρχική νευρολογική κλινική εικόνα του ασθενή συντελεί ανάλογα στην καλύτερη ανταπόκριση της χειρουργικής θεραπείας και ιδιαίτερα όσοι σύμφωνα με την κλίμακα κατά Karnofsky έχουν ≥70 βαθμούς. Κακή γενική κατάσταση, εξωκρανιακή μη ελεγχόμενη νόσος και ακτινοευαίσθητοι όγκοι, αποτελούν αντένδειξη για χειρουργική θεραπεία. Ασθενείς με καλή γενική κατάσταση με ελεγχόμενη εξωκρανιακή νόσο και με πολλαπλές (2‐4) ακτινοάντοχες μεταστάσεις δεν αποκλείονται από τη χειρουργική θεραπεία. Παρ΄όλα αυτά από τον συνολικό αριθμό των ασθενών με διαγνωσμένη ενδοκρανιακή μεταστατική νόσο, μικρό μόνο ποσοστό παρουσιάζει καλύτερη πρόγνωση. Το υπόλοιπο έχει ολιγόμηνη διάρκεια ζωής, ενώ ο πλέον ουσιώδης παράγων, ο οποίος έχει θετικη επίδραση στην επιβίωση αποτελεί η κλινική κατάσταση του ασθενή από την πρωτοπαθή εστία και η αντικειμενική νευρολογική συμπτωματολογία. Ελπίζεται ότι με τις μελλοντικές δυνατότητες η χειρουργική αλλά και οι άλλες συνοδευτικές/συμπληρωματικές θεραπευτικές αντιμετωπίσεις των ενδοκρανιακών μεταστάσεων θα αυξήσει το ποσοστό της επιβίωσης βελτιώνοντας επιπλέον και την ποιότητα της ζωής των ασθενών.
