Η συγγενής αιμορραγική τηλαγγειεκτασία- hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) (γνωστή και ως σύνδρομο Osler-Rendu, Weber) είναι μια κληρονομική διαταραχή ανάπτυξης του αγγειακού δικτύου, η οποία συνίσταται στην απουσία τριχοειδικού δικτύου στην περιοχή των βλαβών, με συνέπεια την άμεση επικοινωνία μεταξύ αρτηριών και φλεβών.
Οι μικρές βλάβες, μεγέθους νύγματος ή κεφαλής καρφίτσας, χρώματος ροζ έως ερυθρού, ονομάζονται τηλεαγγειεκτασίες. Αυτές συνήθως εντοπίζονται στα χείλη, τη μύτη, τις παρειές, το βλεννογόννο του στόματος, τα δάκτυλα και στο γαστρεντερικό σύστημα των πασχόντων. Οι μεγαλύτερες βλάβες, μεγαλύτερες από λίγα χιλιοστά και μερικές φορές διαμέτρου πολλών εκατοστών, ονομάζονται αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες (AVM:Arteriovenous malformation) και εμφανίζονται στον εγκέφαλο, τους πνεύμονες, το ήπαρ και το γαστρεντερικό σύστημα.
Η επίπτωσή της εκτιμάται σε 1 προς 5000 άτομα, ενώ η ετήσια επίπτωσή της εκτιμάται σε 3.2-4.5 νέα περιστατικά /έτος. Η αναφερόμενη συχνότητα στην Βόρεια Αμερική είναι 1-2 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού κάθε χρόνο. Η συνολική επικράτηση υπολογίζεται ότι είναι περίπου 1-2 περιπτώσεις ανά 10.000 πληθυσμού. Ωστόσο, ο πραγματικός επιπολασμός μπορεί να υποτιμηθεί, διότι σε πολλές περιπτώσεις η νόσος μπορεί να είναι ασυμπτωματική.
Η κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό, επικρατούντα, χαρακτήρα. Μεταλλάξεις σε τουλάχιστον πέντε γονίδια εμπλέκονται στην παθογένεσή της. Εντούτοις, το 85% των περιπτώσεων προέρχεται από μεταλλάξεις δύο γονιδίων (ENG- endoglin και ACVRL1/ALK1). Οι πρωτεΐνες των γονιδίων αυτών επηρεάζουν την υπερ-οικογένεια TGF-ß, η οποία στέλνει σήματα στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα. Οι αγγειακές διαταραχές της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας πιστεύεται ότι προκαλούνται από ανεπαρκή απάντηση σε αγγειογενετικά ερεθίσματα σε συγκεκριμένες θέσεις. Το ανώμαλο γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 9 ή στο χρωμόσωμα 12. Το χρωμόσωμα 9 (ενδογλήνη, τύπος κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας Ι) και το χρωμόσωμα 12 (ενεργός κινάση σαν υποδοχέας 1, τύπος κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας ΙΙ) είναι υπεύθυνα για την παραγωγή TGF-ß η οποία είναι υπεύθυνη για την δημιουργία των αγγείων. Η κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία είναι μια επικρατούσα ασθένεια αφού ένα μόνο ανώμαλο γονίδιο από τον ένα γονέα μπορεί να την προκαλέσει. Πρόσφατα γίνεται και γενετικός έλεγχος ο οποίος ανευρίσκει την ανωμαλία σε ποσοστό 60-95%. Τα τεστ αυτά πρέπει να γίνονται σε εξειδικευμένα κέντρα.
Η κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία αποτελεί προοδευτικά εξελισσόμενη νόσο, χαρακτηριζόμενη από μεγάλο εύρος συμπτωμάτων, τα οποία παρουσιάζουν συσχέτιση με την ηλικία, με το προσβαλλόμενο όργανο, το είδος και την έκταση της προσβολής.
Τα συμπτώματα μπορούν να ταξινομηθούν σε εκείνα που οφείλονται στην ανάπτυξη των τηλεαγγειεκτασιών και στα συμπτώματα που σχετίζονται με τις αρτιοφλεβώδεις αναστομώσεις στα σπλαγχνικά όργανα.
Η επίσταξη οφείλεται σε τηλεαγγειεκτασίες του βλεννογόνου της ρινός. Νυκτερινή αυτόματη επίσταξη αποτελεί την κλασική εκδήλωση της νόσου. Η επίσταξη αποτελεί τη συχνότερη και πρωϊμότερη εκδήλωση της νόσου. Μπορεί να εμφανισθεί κατά την νηπιακή ηλικία, με μέση ηλικία πρώτης εμφάνισης τα 10 έτη. Η συχνότητά της αυξάνεται με την ηλικία. Το 80–90% των ασθενών θα παρουσιάσει επίσταξη κατά την ηλικία των 21 ετών, ενώ τελικά το 90%-96% των ασθενών αναπτύσσει υποτροπιάζουσα επίσταξη. Η συχνότητα και η βαρύτητα της επίσταξης κυμαίνεται από περιστασιακά επεισόδια για πολλά χρόνια, μέχρι πολλά επεισόδια την ημέρα, και σε ορισμένες περιπτώσεις, με αιμοδυναμική διαταραχή λόγω οξείας απώλειας αίματος.
Η αιμορραγία από από το Γαστρεντερικό Σύστημα αποτελεί το αρχικό σύμπτωμα σε ενήλικες ασθενείς, συνήθως άνω των 40 ετών. Μπορεί να εκδηλώνεται ως σιδηροπενική αναιμία. ΄Όμως, με την αύξηση της ηλικίας παρουσιάζει επιδείνωση, και μπορεί να αναπτυχθεί οξεία γαστρεντερική αιμορραγία. Οι τηλεαγγειεκτασίες μπορεί να προσβάλουν ολόκληρο το γαστρεντερικό σύστημα, συχνότερα όμως τον στόμαχο, το δωδεκαδάκτυλο και το αρχικό τμήμα του λεπτού εντέρου. Σπανιότερα, η αιμορραγία από το γαστρεντερικό μπορεί να σχετίζεται με αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες και ανευρύσματα, που διαγιγνώσκονται με αγγειογραφικές μελέτες του γαστρεντερικού σωλήνα.
Τo 50% των ασθενών με κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία παρουσιάζει πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες-AVM. Από την άλλη πλευρά, το 80-90% των ασθενών με πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες πάσχει από κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία, ενώ όλα τα άτομα με πολλαπλές πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες θα έχουν στη πραγματικότητα κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία. Αν και είναι παρούσες από την παιδική ηλικία εκδηλώνονται συνήθως μετά την 3η δεκαετία της ζωής. Δύο είναι τα παθοφυσιολογικά επακόλουθα της ύπαρξης πνευμονικών αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών: η διαφυγή φλεβικού αίματος από τα δεξιά προς τα αριστερά και η κατάργηση της λειτουργίας φίλτρου του τριχοειδικού πλέγματος των κυψελίδων. Η διαφυγή φλεβικού, μη οξυγονομένου αίματος, αίματος από τα δεξιά προς τα αριστερά, οδηγεί σε υποξαιμία και τα επακόλουθά της. Όμως, τα συμπτώματα αναπτύσσονται, όταν το μέγεθος της φλεβικής διαφυγής υπερβεί το 20% του κλάσματος εξώθησης της καρδίας. Η διαφυγή εμβόλων από θρόμβους, μικρο-οργανισμών ή και αέρα προς τη συστηματική κυκλοφορία, λόγω κατάργησης της λειτουργίας φίλτρου του τριχοειδικού πλέγματος, έχει ως συνέπεια παράδοξα εμβολικά επεισόδια (παροδικά ισχαιμικά επεισόδια, επιληψία) και αποστήματα στο ΚΝΣ.
Από τους ασθενείς που έχουν πνευμονικές AVM ένα 2% ετησίως εκτιμάται ότι θα εμφανίσουν ένα εγκεφαλικό επεισόδιο, και ένα 1% ετησίως υπολογίζεται πως θα αναπτύξουν ένα απόστημα του εγκεφάλου.
Αυξημένη επίπτωση ημικρανίας έχει επίσης περιγραφεί σε ασθενείς με πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες. Η ημικρανία έχει επίσης συσχετισθεί με ενδοκαρδιακή διαφυγή από δεξιά προς τα αριστερά λόγω ανοικτού βοτάλειου πόρου.
Το 10% των περιπτώσεων παρουσιάζει αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες-AVM του εγκεφάλου.
Η εμφάνιση AVM εγκεφάλου σε ασθενείς με κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασίας τύπου Ι είναι 1000 φορές υψηλότερη από την επικράτηση στο γενικό πληθυσμό, και σε ασθενείς με κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασίας τύπου ΙΙ είναι 100 φορές υψηλότερη.
Συνήθως οι αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες-AVM του εγκεφάλου είναι πολλαπλές και σιωπηρές. Μπορεί να προκαλέσουν κεφαλαλγία, σπασμούς, ισχαιμία, ή αιμορραγία. Ενδοκράνια αιμορραγία δευτερογενής σε εγκεφαλικες αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες έχει περιγραφεί ως αρχικό σύμπτωμα της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας σε νήπια και παιδιά. Η MRI εγκεφάλου είναι η πλέον ευαίσθητη εξέταση για τη διάγνωση.
Οι αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες του Νωτιαίου Μυελού είναι λιγότερο συχνές από αυτές του εγκεφάλου και συνήθως εμφανιζονται με παράλυση και/ή άλγος στη ράχη. Οι περισσότερες διαγιγνώσκονται και αντιμετωπίζονται την πρώτη δεκαετία της ζωής.
Η κλινική διάγνωση της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας βασίζεται στην παρουσία πολλαπλών αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών και/ή τηλεαγγειεκτασιών στις χαρακτηριστικές θέσεις. Η βάση για τη διάγνωση της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας είναι τα κριτήρια Curaçao, τα οποία αντιπροσωπεύουν διεθνή θέση ομοφωνίας και δημοσιεύθηκαν το 2000.
Τα κριτήρια αυτά είναι:
(1) Επίσταξη: αυτόματη και υποτροπιάζουσα.
(2) Τηλεαγγειεκτασίες: πολλαπλές στις χαρακτηριστικές θέσεις, (χείλη, στοματική κοιλότητα, δάκτυλα, μύτη).
(3) Σπλαγχνικές Βλάβες, Τηλεαγγειεκτασία γαστρεντερικού (με ή χωρίς αιμορραγία), Αρτηριοφλεβώδεις Δυσπλασίες πνευμόνων, ήπατος, εγκεφάλου, νωτιαίου μυελού
(4) Οικογενειακό Ιστορικό: Διάγνωση κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας σε ένα συγγενή πρώτου βαθμού με βάση τα ως άνω κριτήρια.
Βάσει των κριτηρίων αυτών η διάγνωση της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας είναι: Οριστική, εάν τρία από τα κριτήρια είναι παρόντα. Πιθανή, εάν δύο από τα κριτήρια είναι παρόντα. Μη πιθανή, εάν ένα μόνο ή κανένα κριτήριο είναι παρόν.
Η αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας (επίσταξη, γαστρενετική αιμορραγία, αναιμία κλπ) είναι ίδια με την αντιμετώπιση τους και όταν δεν υπάρχει κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία.
Η διάγνωση και αντιμετώπιση των αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών πνευμόνων και εγκεφάλου πρέπει να γίνεται πριν την ανάπτυξη συμπτωμάτων, τα οποία μπορεί να είναι καταστροφικά.
Η αντιμετώπιση των πνευμονικών αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών έγκειται στον εμβολισμό του κλάδου της πνευμονικής αρτηρίας, που αιματώνει την αγγειακή δυσπλασία, από έμπειρο επεμβατικό ακτινολόγο. Ο εμβολισμός αποτελεί θεραπευτική επιλογή και στην αντιμετώπιση των αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών του εγκεφάλου. Διεθνείς Οδηγίες για την αντιμετώπιση της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας δημοσιεύθηκαν το 2011. Εντούτοις, είναι βασισμένες κυρίως σε γνώμες ειδικών και όχι σε μελέτες. Το 10% των ασθενών πεθαίνουν από επιπλοκές της νόσου.
Οι ασθενείς με κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία πρέπει να παρακολουθούνται από εξειδικευμένο Κέντρο, εφ΄όρου ζωής, βάσει Πρωτοκόλλου Παρακολούθησης. Επί διαγνώσεως κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας, πρέπει να ακολουθεί γονιδιακός έλεγχος των συγγενών πρώτου βαθμού. Ιδιαίτερη βαρύτητα πρέπει να δίνεται στον έλεγχο των συγγενών για τυχόν παρουσία αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών, λόγω της υψηλής οικογενούς επίπτωσης.
Αυξημένο κίνδυνο σοβαρής νοσηρότητας και θανάτου αντιμετωπίζουν: Οι γυναίκες με κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία και κύηση, λόγω πνευμονικής ή εγκεφαλικής αιμορραγίας ή θρoμβωτικών φαινομένων, και οι νεότεροι σε ηλικία ασθενείς λόγω των επιπλοκών των αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών των σπλάγχνων, πνευμονικής εμβολής, εγκεφαλικής αιμορραγίας και φλεβικής θρομβοεμβολής.
1."Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia.", Alan E. Guttmacher, Douglas A. Marchuk, Robert I. White, Jr., N Engl J Med 1995; 333:918-924.
2."Prevalence and characteristics of brain arteriovenous malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia: a systematic review and meta-analysis.", Waleed Brinjikji, Vivek N. Iyer, Christopher P. Wood, Giuseppe Lanzino, Journal of Neurosurgery, 2016 October 21.
3."Cerebrovascular Manifestations in 321 Cases of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia.", Cormac O. Maher, David G. Piepgras, Robert D. Brown, Jonathan A. Friedman, Bruce E. Pollock, Stroke, 2001, 32:877-882.
4."Bleeding risk of cerebral vascular malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia.", Ronald B. Willemse, Johannes J. Mager,Cornelius J. J. Westermann, Journal of Neurosurgery, May 2000 / Vol. 92 / No. 5 / Pages 779-784.
5."Central nervous system infections associated with hereditary hemorrhagic telangiectasia.", Oliver W. Press, Paul G. Ramsey, The American Journal of Medicine, Volume 77, Issue 1, July 1984, Pages
6."Κληρονομική Αιμορραγική Τηλεγγειεκτασία ή Συνδρομο των Osler-Weber - Rendu.", Δήμητρα Χαϊνη, Ιατρικά Χρονικά Βορειοδυτικής Ελλάδος, 2013, Τόμος 9, Τεύχος 2.
6."Κληρονομική Αιμορραγική Τηλεγγειεκτασία ή Συνδρομο των Osler-Weber - Rendu.", Δήμητρα Χαϊνη, Ιατρικά Χρονικά Βορειοδυτικής Ελλάδος, 2013, Τόμος 9, Τεύχος 2.
7."Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome).", Claire L. Shovlin, Alan E. Guttmacher, Elisabetta Buscarini, Marie E. Faughnan, Am J Med Genet. 2000 Mar 6;91(1):66-7.
