Κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (σύνδρομο Rendu Osler Weber).

Η συγγενής αιμορραγική τηλαγγειεκτασία- hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) (γνωστή και ως σύνδρομο Osler-Rendu, Weber) είναι μια κληρονομική διαταραχή ανάπτυξης του αγγειακού δικτύου, η οποία συνίσταται στην απουσία τριχοειδικού δικτύου στην περιοχή των βλαβών, με συνέπεια την άμεση επικοινωνία μεταξύ αρτηριών  και φλεβών.
Οι μικρές βλάβες, μεγέθους νύγματος ή κεφαλής καρφίτσας, χρώματος ροζ έως ερυθρού, ονομάζονται τηλεαγγειεκτασίες. Αυτές συνήθως εντοπίζονται στα χείλη, τη μύτη, τις παρειές, το βλεννογόννο του στόματος, τα δάκτυλα  και στο γαστρεντερικό σύστημα των πασχόντων. Οι μεγαλύτερες βλάβες, μεγαλύτερες από λίγα χιλιοστά και μερικές φορές διαμέτρου πολλών εκατοστών, ονομάζονται αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες (AVM:Arteriovenous malformation) και εμφανίζονται στον εγκέφαλο, τους πνεύμονες, το ήπαρ και το γαστρεντερικό σύστημα.
Η επίπτωσή της εκτιμάται σε 1 προς 5000 άτομα, ενώ η ετήσια επίπτωσή της εκτιμάται σε 3.2-4.5 νέα περιστατικά /έτος. Η αναφερόμενη συχνότητα στην Βόρεια Αμερική είναι 1-2 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού κάθε χρόνο. Η συνολική επικράτηση υπολογίζεται ότι είναι περίπου 1-2 περιπτώσεις ανά 10.000 πληθυσμού. Ωστόσο, ο πραγματικός επιπολασμός μπορεί να υποτιμηθεί, διότι σε πολλές περιπτώσεις η νόσος μπορεί να είναι ασυμπτωματική.
Η αρχική περιγραφή της έγινε από τον Sutton το 1864 και τον Babington το 1865 οι οποίοι και περιέγραψαν περιπτώσεις "οικογενούς επίσταξης". Υπενθυμίζουμε πως σχεδόν όλοι οι ασθενείς με κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (≥95%) έχουν επαναλαμβανόμενες ρινορραγίες. Το όνομα Νόσος των Osler-Weber-Rendu προήλθε από τα ονόματα των ερευνητών Henri Rendu, William Osler, και Frederick Parkes Weber, οι οποίοι συνέβαλαν στη περιγραφή και την κατανόηση της νόσου. Η ονομασία κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία προτάθηκε από τον Hanes FM το 1909.
Η κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό, επικρατούντα, χαρακτήρα. Μεταλλάξεις σε τουλάχιστον πέντε γονίδια εμπλέκονται στην παθογένεσή της. Εντούτοις, το 85% των περιπτώσεων προέρχεται από μεταλλάξεις δύο γονιδίων (ENG- endoglin και ACVRL1/ALK1). Οι πρωτεΐνες των γονιδίων αυτών επηρεάζουν την υπερ-οικογένεια TGF-ß, η οποία στέλνει σήματα στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα. Οι αγγειακές διαταραχές της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας πιστεύεται ότι προκαλούνται από ανεπαρκή απάντηση σε αγγειογενετικά ερεθίσματα σε συγκεκριμένες θέσεις. Το ανώμαλο γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 9 ή στο χρωμόσωμα 12. Το χρωμόσωμα 9 (ενδογλήνη, τύπος κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας Ι) και το χρωμόσωμα 12 (ενεργός κινάση σαν υποδοχέας 1, τύπος κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας ΙΙ) είναι υπεύθυνα για την παραγωγή TGF-ß η οποία είναι υπεύθυνη για την δημιουργία των αγγείων. Η κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία είναι μια επικρατούσα ασθένεια αφού ένα μόνο ανώμαλο γονίδιο από τον ένα γονέα μπορεί να την προκαλέσει. Πρόσφατα γίνεται και γενετικός έλεγχος ο οποίος ανευρίσκει την ανωμαλία σε ποσοστό 60-95%. Τα τεστ αυτά πρέπει να γίνονται σε εξειδικευμένα κέντρα.
Η κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία αποτελεί προοδευτικά εξελισσόμενη νόσο, χαρακτηριζόμενη από μεγάλο εύρος συμπτωμάτων, τα οποία παρουσιάζουν συσχέτιση με την ηλικία, με το προσβαλλόμενο όργανο, το είδος και την έκταση της προσβολής.
Τα συμπτώματα μπορούν να ταξινομηθούν σε εκείνα που οφείλονται στην ανάπτυξη των τηλεαγγειεκτασιών και στα συμπτώματα που σχετίζονται με τις αρτιοφλεβώδεις αναστομώσεις στα σπλαγχνικά όργανα.
Τηλεαγγειεκτασίες έχουν περιγραφεί στο 74% των ασθενών, οι μισοί από τους οποίους ήταν ηλικίας μικρότερης των 30 ετών 14. Αναπτύσσονται στα χείλη, γλώσσα, δάκτυλα, δέρμα, και στο βλεννογόνο της ρινός, του στόματος, και του γαστρεντερικού. Ο αριθμός τους αυξάνεται με την ηλικία. Επίσταξη και αιμορραγία από το γαστρεντερικό αποτελούν τις σοβαρότερες εκδηλώσεις των τηλεαγγειεκτασιών. 
Η επίσταξη οφείλεται σε τηλεαγγειεκτασίες του βλεννογόνου της ρινός. Νυκτερινή αυτόματη επίσταξη αποτελεί την κλασική εκδήλωση της νόσου. Η επίσταξη αποτελεί τη συχνότερη και πρωϊμότερη εκδήλωση της νόσου. Μπορεί να εμφανισθεί κατά την νηπιακή ηλικία, με μέση ηλικία πρώτης εμφάνισης τα 10 έτη. Η συχνότητά της αυξάνεται με την ηλικία. Το 80–90% των ασθενών θα παρουσιάσει επίσταξη κατά την ηλικία των 21 ετών, ενώ τελικά το 90%-96% των ασθενών αναπτύσσει υποτροπιάζουσα επίσταξη. Η συχνότητα και η βαρύτητα της επίσταξης κυμαίνεται από περιστασιακά επεισόδια για πολλά χρόνια, μέχρι πολλά επεισόδια την ημέρα, και σε ορισμένες περιπτώσεις, με αιμοδυναμική διαταραχή λόγω οξείας απώλειας αίματος.
Η αιμορραγία από από το Γαστρεντερικό Σύστημα αποτελεί το αρχικό σύμπτωμα σε ενήλικες ασθενείς, συνήθως άνω των 40 ετών. Μπορεί να εκδηλώνεται ως σιδηροπενική αναιμία. ΄Όμως, με την αύξηση της ηλικίας παρουσιάζει επιδείνωση, και μπορεί να αναπτυχθεί οξεία γαστρεντερική αιμορραγία. Οι τηλεαγγειεκτασίες μπορεί να προσβάλουν ολόκληρο το γαστρεντερικό σύστημα, συχνότερα όμως τον στόμαχο, το δωδεκαδάκτυλο και το αρχικό τμήμα του λεπτού εντέρου. Σπανιότερα, η αιμορραγία από το γαστρεντερικό μπορεί να σχετίζεται με αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες  και ανευρύσματα, που διαγιγνώσκονται με αγγειογραφικές μελέτες του γαστρεντερικού σωλήνα.
Οι βλεννοδερματικές τηλεαγγειεκτασίες αναπτύσσονται στο 95% των ασθενών. Τυπικά εμφανίζονται μετά την παιδική ηλικία και αυξάνονται με την ηλικία (30% πριν τα 20 έτη, δύο τρίτα πριν τα 40 έτη). Αν και το ποσοστό ατόμων με τηλεαγγειεκτασίες χεριών, προσώπου και στοματικής κοιλότητας είναι παρόμοιο με εκείνο της επίσταξης, η ηλικία εφόδου είναι γενικά 5–30 έτη αργότερα της επίσταξης. Αιμορραγία μπορεί να συμβεί, αλλά σπανίως έχει κλινική σημασία. Το κύριο ενδιαφέρον των βλεννοδερματικών τηλεαγγειεκτασιών είναι κοσμητικό.
Τo 50% των ασθενών με κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία παρουσιάζει πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες-AVM. Από την άλλη πλευρά, το 80-90% των ασθενών με πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες πάσχει από κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία, ενώ όλα τα άτομα με πολλαπλές πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες θα έχουν στη πραγματικότητα κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία. Αν και είναι παρούσες από την παιδική ηλικία εκδηλώνονται συνήθως μετά την 3η δεκαετία της ζωής. Δύο είναι τα παθοφυσιολογικά επακόλουθα της ύπαρξης πνευμονικών αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών: η διαφυγή φλεβικού αίματος από τα δεξιά προς τα αριστερά και η κατάργηση της λειτουργίας φίλτρου του τριχοειδικού πλέγματος των κυψελίδων. Η διαφυγή φλεβικού, μη οξυγονομένου αίματος, αίματος από τα δεξιά προς τα αριστερά, οδηγεί σε υποξαιμία και τα επακόλουθά της. Όμως, τα συμπτώματα αναπτύσσονται, όταν το μέγεθος της φλεβικής διαφυγής υπερβεί το 20% του κλάσματος εξώθησης της καρδίας. Η διαφυγή εμβόλων από θρόμβους, μικρο-οργανισμών ή και αέρα προς τη συστηματική κυκλοφορία, λόγω κατάργησης της λειτουργίας φίλτρου του τριχοειδικού πλέγματος, έχει ως συνέπεια παράδοξα εμβολικά επεισόδια (παροδικά ισχαιμικά επεισόδια, επιληψία) και αποστήματα στο ΚΝΣ.
Από τους ασθενείς που έχουν πνευμονικές AVM ένα 2% ετησίως εκτιμάται ότι θα εμφανίσουν ένα εγκεφαλικό επεισόδιο, και ένα 1% ετησίως υπολογίζεται πως θα αναπτύξουν ένα απόστημα του εγκεφάλου. 
Αυξημένη επίπτωση ημικρανίας έχει επίσης περιγραφεί σε ασθενείς με πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες. Η ημικρανία έχει επίσης συσχετισθεί με ενδοκαρδιακή διαφυγή από δεξιά προς τα αριστερά λόγω ανοικτού βοτάλειου πόρου.
Το 10% των περιπτώσεων παρουσιάζει αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες-AVM του εγκεφάλου. 
Η εμφάνιση AVM εγκεφάλου σε ασθενείς με κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασίας τύπου Ι είναι 1000 φορές υψηλότερη από την επικράτηση στο γενικό πληθυσμό, και σε ασθενείς με κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασίας τύπου ΙΙ  είναι 100 φορές υψηλότερη. 

Συνήθως οι αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες-AVM του εγκεφάλου είναι πολλαπλές και σιωπηρές. Μπορεί να προκαλέσουν κεφαλαλγία, σπασμούς, ισχαιμία, ή αιμορραγία. Ενδοκράνια αιμορραγία δευτερογενής σε εγκεφαλικες αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες έχει περιγραφεί ως αρχικό σύμπτωμα της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας σε νήπια και παιδιά. Η MRI εγκεφάλου είναι η πλέον ευαίσθητη εξέταση για τη διάγνωση.
Οι αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες του Νωτιαίου Μυελού είναι λιγότερο συχνές από αυτές του εγκεφάλου και συνήθως εμφανιζονται με παράλυση και/ή άλγος στη ράχη. Οι περισσότερες διαγιγνώσκονται και αντιμετωπίζονται την πρώτη δεκαετία της ζωής.
Η κλινική διάγνωση της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας βασίζεται στην παρουσία πολλαπλών αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών και/ή τηλεαγγειεκτασιών στις χαρακτηριστικές θέσεις. Η βάση για τη διάγνωση της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας είναι τα κριτήρια Curaçao, τα οποία αντιπροσωπεύουν διεθνή θέση ομοφωνίας και δημοσιεύθηκαν το 2000.
Τα κριτήρια αυτά είναι:
(1) Επίσταξη: αυτόματη και υποτροπιάζουσα.
(2) Τηλεαγγειεκτασίες: πολλαπλές στις χαρακτηριστικές θέσεις, (χείλη, στοματική κοιλότητα, δάκτυλα, μύτη).
(3) Σπλαγχνικές Βλάβες, Τηλεαγγειεκτασία γαστρεντερικού (με ή χωρίς αιμορραγία), Αρτηριοφλεβώδεις Δυσπλασίες πνευμόνων, ήπατος, εγκεφάλου, νωτιαίου μυελού
(4) Οικογενειακό Ιστορικό: Διάγνωση κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας σε ένα συγγενή πρώτου βαθμού με βάση τα ως άνω κριτήρια.
Βάσει των κριτηρίων αυτών η διάγνωση της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας είναι: Οριστική, εάν τρία από τα κριτήρια είναι παρόντα. Πιθανή, εάν δύο από τα κριτήρια είναι παρόντα. Μη πιθανή, εάν ένα μόνο ή κανένα κριτήριο είναι παρόν.
Η αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας (επίσταξη, γαστρενετική αιμορραγία, αναιμία κλπ) είναι ίδια με την αντιμετώπιση τους και όταν δεν υπάρχει κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία.
Η διάγνωση και αντιμετώπιση των αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών πνευμόνων και εγκεφάλου πρέπει να γίνεται πριν την ανάπτυξη συμπτωμάτων, τα οποία μπορεί να είναι καταστροφικά.
Η αντιμετώπιση των πνευμονικών αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών έγκειται στον εμβολισμό του κλάδου της πνευμονικής αρτηρίας, που αιματώνει την αγγειακή δυσπλασία, από έμπειρο επεμβατικό ακτινολόγο. Ο εμβολισμός αποτελεί θεραπευτική επιλογή και στην αντιμετώπιση των αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών του εγκεφάλου. Διεθνείς Οδηγίες για την αντιμετώπιση της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας δημοσιεύθηκαν το 2011. Εντούτοις, είναι βασισμένες κυρίως σε γνώμες ειδικών και όχι σε μελέτες. Το 10% των ασθενών πεθαίνουν από επιπλοκές της νόσου.
Οι ασθενείς με κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία πρέπει να παρακολουθούνται από εξειδικευμένο Κέντρο, εφ΄όρου ζωής, βάσει Πρωτοκόλλου Παρακολούθησης. Επί διαγνώσεως κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας, πρέπει να ακολουθεί γονιδιακός έλεγχος των συγγενών πρώτου βαθμού. Ιδιαίτερη βαρύτητα πρέπει να δίνεται στον έλεγχο των συγγενών για τυχόν παρουσία αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών, λόγω της υψηλής οικογενούς επίπτωσης.
Αυξημένο κίνδυνο σοβαρής νοσηρότητας και θανάτου αντιμετωπίζουν: Οι γυναίκες με κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία και κύηση, λόγω πνευμονικής ή εγκεφαλικής αιμορραγίας ή θρoμβωτικών φαινομένων, και οι νεότεροι σε ηλικία ασθενείς λόγω των επιπλοκών των αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών των σπλάγχνων, πνευμονικής εμβολής, εγκεφαλικής αιμορραγίας και φλεβικής θρομβοεμβολής. 
Βιβλιογραφία:
1."Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia.", Alan E. Guttmacher, Douglas A. Marchuk, Robert I. White, Jr., N Engl J Med 1995; 333:918-924.
2."Prevalence and characteristics of brain arteriovenous malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia: a systematic review and meta-analysis.", Waleed Brinjikji, Vivek N. Iyer, Christopher P. Wood, Giuseppe Lanzino, Journal of Neurosurgery, 2016 October 21.
3."Cerebrovascular Manifestations in 321 Cases of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia.", Cormac O. Maher, David G. Piepgras, Robert D. Brown, Jonathan A. Friedman, Bruce E. Pollock, Stroke, 2001, 32:877-882.
4."Bleeding risk of cerebral vascular malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia.", Ronald B. Willemse, Johannes J. Mager,Cornelius J. J. Westermann, Journal of Neurosurgery, May 2000 / Vol. 92 / No. 5 / Pages 779-784.
5."Central nervous system infections associated with hereditary hemorrhagic telangiectasia.", Oliver W. Press, Paul G. Ramsey, The American Journal of Medicine, Volume 77, Issue 1, July 1984, Pages 
6."Κληρονομική Αιμορραγική Τηλεγγειεκτασία ή Συνδρομο των Osler-Weber - Rendu.", Δήμητρα Χαϊνη, Ιατρικά Χρονικά Βορειοδυτικής Ελλάδος, 2013, Τόμος 9, Τεύχος 2.
7."Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome).", Claire L. Shovlin, Alan E. Guttmacher, Elisabetta Buscarini, Marie E. Faughnan, Am J Med Genet. 2000 Mar 6;91(1):66-7.

Επισκληρίδιο αγγειολίπωμα.

Τα επισκληρίδια αγγειολιπώματα είναι σπάνιοι καλοήθεις όγκοι που αποτελούνται από ώριμα λιποκύτταρα και ανώμαλα αγγεία. Η πιο κοινή θέση των αγγειολιπωμάτων είναι στους μαλακούς ιστούς των άκρων, του κορμού, ή το λαιμό. Αντίθετα η εντόπισή τους στον νωτιαίο σωλήνα είναι σπάνια και η συχνότερη θέση εμφάνισή τους είναι στην ραχιαία επισκληρίδιο περιοχή. Ο Berenbruch περιέγραψε για πρώτη φορά μια περίπτωση σπονδυλικού αγγειολιπώματος το 1890. Μόνο 128 περιπτώσεις έχουν αναφερθεί στην διεθνή βιβλιογραφία μέχρι σήμερα. 
Τα επισκληρίδια αγγειολιπώματα εμφανίζονται συνήθως σε ενήλικες στην τέταρτη και πέμπτη δεκαετία της ζωής τους και εμφανίζουν επικράτηση των γυναικών έναντι των ανδρών. Συνήθως εντοπίζονται στην θωρακική μοίρα της σπονδυλικής στήλης. Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις που να εντοπίζονται στις άλλες μοίρες της σπονδυλικής στήλης ή και ενδοκρανιακά. 
Υποδιαιρούνται σε δύο τύπους: Μη διηθούντα και τα διηθητικά. Τα μη διηθούντα επισκληρίδια αγγειολιπώματα είναι πιο κοινά, συνήθως καλά αφοριζόμενα και εντοπιζόμενα στον οπίσθιο επισκληρίδιο χώρο (ραχιαία). Τα διηθητικά επισκληρίδια αγγειολιπώματα γενικά βρίσκονται στο πρόσθιο επισκληρίδιο χώρο (κοιλιακά) και μπορεί να διεισδύουν στους πέριξ ιστούς και στα σπονδυλικά σώματα. 
Με βάση την αργή ανάπτυξη των όγκων αυτών, η κλινική τους εικόνα είναι συνήθως σταδιακή, επί σειρά μηνών ή και ετών. Οι κοινές κλινικές παρουσιάσεις τους είναι η παραπάρεση, η οσφυαλγία χωρίς ριζοπάθεια, οι αισθητικές διαταραχές των κάτω άκρων και αύξηση των τενόντιων αντανακλαστικών (υπερ-ανακλασιμότητα). Η εγκυμοσύνη μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα πιθανότατα λόγω της απομειωμένης φλεβικής παροχέτευσης από τον σπονδυλικό σωλήνα ή λόγω ορμονικών αλλαγών. Ξαφνική νευρολογική επιδείνωση μπορεί να συμβεί λόγω θρόμβωσης του όγκου ή αιμορραγίας εντός αυτού. 
Η χειρουργική τους εκτομή είναι η θεραπεία επιλογής. Τα μη διηθούντα επισκληρίδια αγγειολιπώματα είναι σαφώς αφορισμένα, διαχωρίζονται εύκολα από τους περιβάλλοντες ιστούς και μπορούν συνήθως να αφαιρεθούν εύκολα μέσω πεταλεκτομής. Στην περίπτωση των διηθητικών επισκληρίδιων αγγειολιπωμάτων, μια ευρύτερη εκτομή είναι αναγκαία. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς έχουν καλή μετεγχειρητική έκβαση μετά από πλήρη χειρουργική εκτομή, ακόμη και στις περιπτώσεις της σοβαρής προεγχειρητικής νευρολογικής βλάβης. Η επικουρική ακτινοβολία δεν συνιστάται σε ασθενείς με αυτή την καλοήθη παθολογική οντότητα, δεδομένου ότι η πρόγνωση είναι πολύ καλή, ακόμη και στην περίπτωση των διηθητικών επισκληρίδιων αγγειολιπωμάτων. Υποτροπή μετά από χειρουργική επέμβαση είναι σπάνια και μόνο σε μία περίπτωση έχει αναφερθεί.

Βιβλιογραφία:
1."Spinal epidural angiolipoma: A rare cause of spinal cord compression.", Rajesh K Ghanta, Kalyan Koti, Srinivas Dandamudi, J Neurosci Rural Pract. 2012 Sep-Dec; 3(3): 341–343.
2."Spinal angiolipoma: case report and review of literature.", Oge HK, Söylemezoglu F, Rousan N, Ozcan OE, J Spinal Disord. 1999 Aug;12(4):353-6.
3."Sudden onset of paraplegia caused by hemorrhagic spinal epidural angiolipoma. A case report.", Akhaddar A, Albouzidi A, Elmostarchid B, Gazzaz M, Boucetta M, Eur Spine J. 2008 Sep;17 Suppl 2:S296-8.
4."Spinal angiolipoma with acute subarachnoid hemorrhage.", Raghavendra S, Krishnamoorthy T, Ashalatha R, Kesavadas C, J Clin Neurosci. 2007 Oct;14(10):992-4.
5."Spinal angiolipoma.", Fourney DR, Tong KA, Macaulay RJ, Griebel RW, Can J Neurol Sci. 2001 Feb;28(1):82-8.


Θυρεοειδοτρόπο αδένωμα.

Τα αδενώματα που εκκρίνουν θυρεοειδοτρόπο ορμόνη-επίσης γνωστή ως TSH ή θυρεοτροπίνη-(Θυρεοειδοτρόπα αδενώματα) είναι πολύ σπάνια και αποτελούν το 0,5-3% των υποφυσιακών αδενωμάτων.  Η έκκριση της TSH είναι αυτόνομη από το αδένωμα και μη ελεγχόμενη από την αρνητική ανατροφοδότηση των ορμονών του θυρεοειδούς (που φυσιολογικά ρυθμίζουν και την έκκριση της TSH). Η TSH είναι υπεύθυνη για την υπερδιέγερση του θυρεοειδούς αδένα, την επακόλουθη υπερέκκριση Τ4 και Τ3 και την ανάπτυξη κλινικής εικόνας υπερθυρεοειδισμού.  Ως εκ τούτου, αυτή η οντότητα μπορεί να χαρακτηριστεί και ως μια μορφή "κεντρικού υπερθυρεοειδισμού". Η πρώτη περίπτωση περιγράφηκε το 1960 και έκτοτε η συχνότητά τους είναι αυξανόμενη κυρίως λόγω των συχνών ελέγχων των θυρεοειδικών ορμονών. 
Τα θυρεοειδοτρόπα αδενώματα είναι γενικά σπάνια, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 0,5% έως 2% όλων των αδενωμάτων υπόφυσης, με την επίπτωσή τους στο γενικό πληθυσμό να είναι 1 έως 2 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο. Έχουν αναφερθεί σε ηλικίες από 8 έως 84 ετών, ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς διαγιγνώσκονται γύρω στην πέμπτη με έκτη δεκαετία της ζωής. Εμφανίζονται με την ίδια συχνότητα σε άνδρες και γυναίκες, σε αντίθεση με την αυξημένη επίπτωση που έχουν στις γυναίκες άλλες πιο κοινές διαταραχές του θυρεοειδούς. Η εμφάνισή τους είναι τυχαία και σποραδική. Οικογενείς περιπτώσεις έχουν αναφερθεί στα πλαίσια συνδρόμου πολλαπλής ενδοκρινούς νεοπλασίας τύπου 1 (MEN 1) καθώς και στο οικογενές απομονωμένο αδένωμα της υπόφυσης (FIPA-familial isolated pituitary adenoma).
Με το οπτικό μικροσκόπιο και την κατάλληλη χρώση, τα κύτταρα αυτών των αδενωμάτων έχουν συνήθως χρωμόφοβη εμφάνιση. Πρόκειται κατά κύριο λόγο για καλοήθη αδενώματα που παρατηρούνται πιο συχνά στους ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο. Σε ποσοστό 30% των ασθενών με θυρεοειδοτρόπα αδενώματα εκτός από TSH εκκρίνονται και άλλες υποφυσιακές ορμόνες, κυρίως PRL και GH (μεικτά αδενώματα).
Στο μεγαλύτερο ποσοστό τους είναι μακροαδενώματα. Μικροαδενώματα, με διάμετρο μικρότερη από 1 cm, καταγράφηκαν σε λιγότερο από 15% των περιπτώσεων πριν από το 1996, αλλά η συχνότητά τους τους μεταξύ του συνόλου των θυρεοειδοτρόπων αδενωμάτων σταδιακά αυξάνεται λόγω των βελτιωμένων τεχνικών της εργαστηριακής διερεύνησης της λειτουργίας του θυρεοειδούς, της ανάπτυξης της Μαγνητικής Τομογραφίας της Υπόφυσης και της ευαισθητοποίησης των Ενδοκρινολόγων και των Παθολόγων.
Τα περισσότερα θυρεοειδοτρόπα αδενώματα ακόμη και σήμερα διαγιγνώσκονται ως μακροαδενώματα και με επέκταση στις περιβάλλουσες δομές της υπόφυσης, ειδικά στην σκληρά μήνιγγα και τα οστά του τουρκικού εφιππίου. Η εμφάνιση ιδιαίτερα μεγάλων και διηθητικών μακροαδενώματων είναι ιδιαίτερα υψηλή μεταξύ των ασθενών με προηγηθείσα θυρεοειδεκτομή ή με ραδιοιωδιοθεραπεία. Το εύρημα αυτό τέτοιου επιθετικού μετασχηματισμού του όγκου μοιάζει με αυτή που συμβαίνουν στο σύνδρομο Nelson μετά επινεφριδεκτομή για τη νόσο του Cushing
Κλινική Εικόνα.
Ο όρος υπερθυρεοειδισμός αναφέρεται σε οποιαδήποτε κατάσταση στην οποία υπάρχει υπερβολική ποσότητα θυρεοειδικών ορμονών (Τ3, Τ4) στο σώμα. Οι ασθενείς με θυρεοειδοτρόπο αδένωμα χαρακτηρίζονται από συμπτώματα και σημεία υπερθυρεοειδισμού, λόγω ακριβώς της δράσης που έχει η ανεξέλεγκτη έκκριση TSH στον θυρεοειδή αδένα, τα οποία όμως συνηθέστερα είναι πιο ήπια από τα αντίστοιχα που αναμένονται λόγω των αυξημένων επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών. Επίσης, σε αντίθεση με ό,τι συμβαίνει στον πρωτοπαθή υπερθυρεοειδισμό, οι ασθενείς που πάσχουν από θυρεοειδοτρόπο αδένωμα, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, δεν εμφανίζουν καρδιακές εκδηλώσεις. Η βρογχοκήλη (διάχυτη ή πολυοζώδης) αποτελεί συχνό εύρημα, ενώ δεν παρατηρείται προκνημιαίο μυξοίδημα ή οφθαλμοπάθεια.
Εκτός από τις εκδηλώσεις του υπερθυρεοειδισμού, πολύ συχνά οι ασθενείς με θυρεοειδοτρόπο αδένωμα εμφανίζουν σημεία και συμπτώματα υποφυσιακής ανεπάρκειας, λόγο της καταστροφής του φυσιολογικού αδένα της υπόφυσης. Πιο συχνά, επηρεάζεται ο άξονας των γοναδοτροφινών που συνοδεύεται από διαταραχές εμμήνου ρύσεως στις γυναίκες και μειωμένη libido στους άνδρες. Τέλος, λόγω του μεγάλου μεγέθους που έχουν τα αδενώματα αυτά, στο μεγαλύτερο ποσοστών των ασθενών, παρατηρούνται κεφαλαλγία και διαταραχές των οπτικών πεδίων.
Διάγνωση.
Η ανεύρεση αυξημένων επιπέδων των ελεύθερων θυρεοειδικών ορμονών σε συνδυασμό με μη κατασταλμένα επίπεδα TSH είναι ενδεικτικά παρουσίας αδενώματος υπόφυσης που εκκρίνει TSH. Επειδή παρόμοια εργαστηριακά ευρήματα παρατηρούνται και στο σύνδρομο αντίστασης στις θυρεοειδικές ορμόνες, όλοι οι ασθενείς με πιθανό θυρεοειδοτρόπο αδένωμα πρέπει να υποβάλλονται σε δυναμικές δοκιμασίες, οι οποίες επιβεβαιώνουν ή αποκλείουν τη νόσο.
*Δοκιμασία διέγερσης με TRH: κατά τη δοκιμασία αυτή εγχύονται 200 μg TRH IV και προσδιορίζονται τα επίπεδα της TSH πριν την έγχυση του φαρμάκου καθώς και 20, 60, 90 και 120 λεπτά μετά από αυτή. Οι ασθενείς που πάσχουν από θυρεοειδοτρόπο αδένωμα, στο 90% των περιπτώσεων, δεν εμφανίζουν ανταπόκριση στην έγχυση TRH, σε αντίθεση με αυτούς που πάσχουν από σύνδρομο αντίστασης στις θυρεοειδικές ορμόνες.
*Δοκιμασία καταστολής με T3: στη δοκιμασία αυτή χορηγούνται 75-100 μg/ημέρα T3 peros για 10 ημέρες, διαιρεμένα σε 3 δόσεις ημερησίως, και προσδιορίζονται τα επίπεδα TSH πριν τη χορήγηση του φαρμάκου, 5 και 10 ημέρες μετά. Καταστολή των επιπέδων της TSH παρατηρείται στο σύνδρομο αντίστασης στις θυρεοειδικές ορμόνες αλλά όχι στους ασθενείς με θυρεοειδοτρόπο αδένωμα.
Άλλα βιοχημικά ευρήματα που βοηθούν στη διαφοροδιάγνωση των δύο αυτών παθήσεων αποτελούν οι αυξημένες συγκεντρώσεις φυλοδεσμευτικής σφαιρίνης και C-τελοπεπτιδίου, που παρατηρούνται επί παρουσίας αδενώματος το οποίο εκκρίνει TSH.
Μετά τη βιοχημική επιβεβαίωση της νόσου, απαιτείται απεικονιστικός έλεγχος για την ανεύρεση του αδενώματος με MRI υποθαλάμου-υπόφυσης. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις παρατηρούνται και έκτοποι όγκοι που εκκρίνουν TSH.
Θεραπεία.
Θεραπεία εκλογής αποτελεί η διασφηνοειδική εκτομή του αδενώματος. Στους ασθενείς με μικροαδενώματα το ποσοστό της πλήρους χειρουργικής εξαίρεσης είναι αρκετά υψηλό, σε αντίθεση με αυτούς που έχουν μακροαδένωμα. Πριν τη χειρουργική θεραπεία ο ασθενής πρέπει να έλθει σε ευθυρεοειδική κατάσταση. Για το λόγο αυτό, χορηγούνται αντιθυρεοειδικά φάρμακα ή ανάλογα σωματοστατίνης, σε συνδυασμό με προπρανολόλη.
Στους ασθενείς που δεν μπορούν να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση ή πάσχουν από υπολειπόμενη νόσο, πρέπει να χορηγείται φαρμακευτική θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης. Από in vitro μελέτες έχει αποδειχθεί ότι τα θυρεοτρόπα αδενώματα εκφράζουν υποδοχείς σωματοστατίνης. Η χορήγηση αναλόγων σωματοστατίνης (οκτρεοτίδη και λανρεοτίδη) οδηγούν σε μειωμένη έκκριση TSH και σε ελάττωση του μεγέθους του αδενώματος. Εκτός από τα ανάλογα σωματοστατίνης, ως φαρμακευτική θεραπεία έχουν χρησιμοποιηθεί και οι αγωνιστές ντοπαμίνης, χωρίς ενθαρρυντικά όμως μέχρι στιγμής αποτελέσματα. Επί αποτυχίας της χειρουργικής και της φαρμακευτικής θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε ακτινοβολία του υποφυσιακού αδενώματος, συμβατική ή στερεοτακτική.
Η ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία εκτιμάται με την κλινική εικόνα και τον εργαστηριακό έλεγχο. Μετά το χειρουργείο η αποκατάσταση των φυσιολογικών επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών και της TSH δεν είναι συνώνυμη με την πλήρη ίαση. Μη ανιχνεύσιμα επίπεδα TSH, μία εβδομάδα μετά τη χειρουργική επέμβαση και υπό την προϋπόθεση ότι η αντιθυρεοειδική αγωγή ή τα ανάλογα σωματοστατίνης έχουν διακοπεί 10 ημέρες πριν το χειρουργείο, είναι ενδεικτικά πλήρους αφαίρεσης του αδενώματος. Ο ειδικότερος τρόπος επιβεβαίωσης της ολικής εξαίρεσης του αδενώματος είναι η διενέργεια δοκιμασίας καταστολής με Τ3.

Βιβλιογραφική ενημέρωση:
1."Thyrotropin-Secreting Pituitary Adenomas.", Paolo Beck-Peccoz, Luca Persani, Andrea Lania, Endotext, May 1, 2015. 
2."Thyrotropin-secreting pituitary adenomas: epidemiology, diagnosis, and management.", Fatemeh G. Amlashi, Nicholas A. Tritos, Endocrine, June 2016, Volume 52, Issue 3, pp 427–440.
3."Σύγχρονο εγχειρίδιο ενδοκρινολογίας.", Τσατσούλης Αγαθοκλής, Λάσπα Ελένη, Φούντας Αθανάσιος, Σύνδεσμος Ελληνικών Ακαδημαϊκών Βιβλιοθηκών.
4."2013- European Thyroid Association Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Thyrotropin-Secreting Pituitary Tumors.", Beck-Peccoz P., Lania A.,Beckers A.,Chatterjee K.,Wemeau J.-L, European Thyroid Journal, Vol. 2, No. 2, 2013.
5. "Thyrotropin-secreting Pituitary Adenomas.", Marina S. Zemskova, Monica C. Skarulis, Diagnosis and Management of Pituitary Disorders, Contemporary Endocrinology, 2008.