Οι Νευροϊνωματώσεις (ή φακωματώσεις) είναι απ’ τις πιο συχνές νευρολογικές διαταραχές που οφείλονται σε μετάλλαξη γονιδίων και συνεπώς σε δυσλειτουργία των αντίστοιχων πρωτεϊνών. Διακρίνονται σε τρεις, κυρίως, τύπους: Νευροϊνωμάτωση τύπου Ι (NF1) ή νόσος von Recklinghausen, Νευροϊνωμάτωση τύπου ΙΙ (NF2) και Σβανωμάτωση. Η NF1 είναι ο πιο συχνός τύπος και αφορά σε περισσότερο απο το 85% των περιπτώσεων. Εμφανίζεται με συχνότητα 1:3.000 γεννήσεις και δεν κάνει διακρίσεις μεταξύ των φύλων, των φυλών και των χωρών του κόσμου. Η NF2 εμφανίζεται με συχνότητα 1:25.000 γεννήσεις, ενώ η Σβανωμάτωση είναι ακόμα πιο σπάνια, με συχνότητα 1:40.000.
Η νευροϊνωμάτωση τύπου Ι ανήκει στα νευροδερματικά σύνδρομα ή φακωματώσεις, μαζί με την οζώδη σκλήρυνση, τη νόσο Sturge-Weber, τη νόσο Von Hippel-Lindau, το σύνδρομο Louis-Barr και άλλες πιο σπάνιες παθήσεις (Πίνακας 1). Ο Ολλανδός οφθαλμίατρος van der Hoeve ήταν ο πρώτος ο οποίος στα 1920 χρησιμοποίησε αυτό τον όρο για να περιγράψει μία ομάδα ασθενειών αποτελούμενη από την οζώδη σκλήρυνση, τη νευροϊνωμάτωση 1 και τη νόσο von Hippel-Lindau στις οποίες παρατήρησε την παρουσία συνδυασμού ανομοιογενών οφθαλμικών και δερματικών βλαβών.
Σποραδικές περιγραφές ασθενών με πολλαπλούς δερματικούς όγκους εμφανίζονται από τον 17ο και το 18ο αιώνα. Η πιο πλήρης πρώιμη περιγραφή της νόσου χρονολογείται από το 1793, όπου περιγράφεται ασθενής με «αναρίθμητους όγκους του δέρματος, μερικές κηλίδες ασυνήθιστου χρώματος στα πόδια, χοντροκομμένο μεγάλο κεφάλι, με τον ένα ώμο να βρίσκεται ψηλότερα και χρόνιο κνησμό». Έχει επίσης αναφερθεί η θεωρία ότι στο έργο του Βίκτορος Ουγκώ «Η Παναγία των Παρισίων» - «The Hunchback of Notre Dame», ο Κουασιμόδος είχε NF1 ή δημιουργήθηκε από τον συγγραφέα με πρότυπο κάποιον που όντως έπασχε από τη νόσο. Το 1849, ο Robert Smith από την Ιατρική Σχολή του Δουβλίνου ανέφερε κλινικά και παθολογοανατομικά στοιχεία δύο περιπτώσεων νευροϊνωμάτωσης.
Το 1882 ο Friedrich von Recklinghausen, ένας φοιτητής του Virchow, έδωσε την πρώτη ακριβή περιγραφή των κλινικών και παθολογοανατομικών στοιχείων της διαταραχής. Με την ευκαιρία του εορτασμού των 25 ετών του Ινστιτούτου Παθολογοανατομίας του Virchow στο Βερολίνο, δημοσίευσε δύο περιγραφές περιπτώσεων σε μία μονογραφία με τίτλο: «Τα πολλαπλά νευρινώματα του δέρματος και η σχέση τους με τα πολλαπλά νευρώματα» (On Multiple Neurofibromas of the Skin and their Relationship to Multiple Neuromas). O von Recklinghausen αναγνώρισε με ορθότητα την παθολογοανατομία των δερματικών και υποδορίων όγκων – «οι όγκοι αυτοί αντιπροσωπεύουν μίγμα νευρικών στοιχείων και συνδετικού ιστού» - και καθιέρωσε τον όρο «νευρίνωμα». Έκτοτε, η νόσος έγινε γνωστή με το όνομα του – «von Recklinghausen’s disease». Επιπλέον, ο von Recklinghausen περιέγραψε «αναρίθμητες καφέ χρώματος κηλίδες» στη μία από τις περιπτώσεις του, αλλά η σημασία τους αναγνωρίστηκε πρώτη φορά από τους Γάλλους ερευνητές Marie και Bernard (1896) και τον Chauffard (1896) εξ ου και η επικράτηση του όρου café-au-lait κηλίδες (καφεγαλακτόχροες κηλίδες). Η συσχέτιση της νόσου με τη μασχαλιαία φακίδωση πραγματοποιήθηκε πολύ αργότερα από τον Crowe (1964) 10 και ενώ ο Lisch ανέδειξε την παρουσία των χρωματοφόρων οζιδίων στην ίριδα των ασθενών με NF1 από το 1934, ο υψηλός τους επιπολασμός καθιερώθηκε σχετικά πρόσφατα.
Στην αρχή του περασμένου αιώνα, ο Thomson (1900) ανέφερε τη γενετική φύση της νόσου, παρατηρώντας την οικογενή επιβάρυνση στις 30 από τις 77 περιπτώσεις που κατέγραψε. Η κληρονομικότητα κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, προτάθηκε αργότερα από τους Preiser και Davenport (1918). Από το τέλος του 19ου αιώνα εμφανίστηκαν αναρίθμητες περιγραφές περιπτώσεων και λίγες ανασκοπήσεις στη διεθνή βιβλιογραφία. Οι αναφορές αυτές εστίαζαν στις σοβαρότερες εκδηλώσεις της νόσου και υπερεκτιμούσαν τη συχνότητα και την βαρύτητα των επιπλοκών. Οι πρώτες μεγάλες και σχετικά ακριβείς μελέτες πραγματοποιήθηκαν μετά το 1950. Οι μελέτες αυτές περιέγραψαν με λεπτομέρεια το φάσμα και τη συχνότητα των επιπλοκών της νόσου. Εντούτοις, η αξία τους ήταν περιορισμένη, καθώς οι ερευνητές δεν διέκριναν τις διαφορετικές μορφές της νευροϊνωμάτωσης. Η διάκριση της NF1 (von Recklinghausen’s neurofibromatosis ή περιφερική νευροϊνωμάτωση) από την νευροϊνωμάτωση τύπου 2 (NF2 – αμφοτερόπλευρη ακουστική νευροϊνωμάτωση ή κεντρική νευροϊνωμάτωση) πραγματοποιήθηκε τα τελευταία 25 χρόνια. Η NF2 είναι μία ξεχωριστή και πολύ πιο σπάνια διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την παρουσία αμφοτερόπλευρων αιθουσαίων ακουστικών σβαννωμάτων και περιορισμένες έως καθόλου δερματικές εκδηλώσεις.
Η λεπτομερής έρευνα των διάφορων κλινικών εκδηλώσεων και επιπλοκών της νόσου ξεκίνησε τις δύο τελευταίες δεκαετίες του περασμένου αιώνα και συνεχίζεται σήμερα. Το 1987 διευκρινίστηκαν τα διαγνωστικά κριτήρια για τις NF1 και NF2 στο National Institutes of Health Consensus Development Conference –Neurofibromatosis επιτρέποντας την ακριβή και ενιαία κλινική διάγνωση τηςνόσου. Η χαρτογράφηση του γονιδίου της NF1 του 1987 και η κλωνοποίηση του το 1990 δημιούργησαν ένα νέο κύμα ενδιαφέροντος για τους βασικούς παθογενετικούς μηχανισμούς της νόσου και δημιούργησαν ελπίδες σχετικά με την προγεννητική διάγνωση και τις θεραπευτικές παρεμβάσεις.
Γενετική, παθογένεια, κλινική εικόνα και διάγνωση της NF1.
Η νόσος προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο NF1, το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 15 και κωδικοποιεί την νευρινωμίνη ή νευροφιμπρομίνη (neurofibromin), μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη που εκφράζεται κυρίως στους νευρώνες, στα κύτταρα Schwann, στα ολιγοδενδροκύτταρα και στα λευκοκύτταρα. Πρόκειται για πρωτεΐνη με ογκοκατασταλτική δράση που ρυθμίζει αρκετές ενδοκυτταρικές διαδικασίες, όπως τα μοριακά μονοπάτια RAS-cyclicAMP, ERK/MAP κινασών, της αδενυλικής κυκλάσης καθώς επίσης και σε διεργασίες που αφορούν την συγκρότηση του κυτταροσκελετού.
Το γονίδιο NF1 έχει μεγάλο μεγέθος (350 kb και 60 εξώνια) και από αυτό προκύπτουν τουλάχιστον 3 μετάγραφα μέσω του μηχανισμού εναλλακτικού ματίσματος. Έχει από τα πιο υψηλά ποσοστά μεταλλαξιγένεσης στο ανθρώπινο γονιδίωμα και το 50% των μεταλλάξεων εμφανίζεται de novo στους ασθενείς. Περισσότερες από 500 διαφορετικές μεταλλάξεις έχουν εντοπιστεί στο γονίδιο NF1, η κάθε μια σε πολύ μικρό ποσοστό ασθενών. Οι μεταλλάξεις μπορεί να είναι νουκλεοτιδικές αντικαταστάσεις, μεταλλάξεις ματίσματος, προσθήκες ή ελλείψεις, ακόμα και έλλειψη ολόκληρου του γονιδίου.
Η NF1 είναι μία γενετική διαταραχή που κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα (ΑΕ) σύμφωνα με τους νόμους του Mendel. Εντούτοις, περίπου στις μισές περιπτώσεις των ασθενών δεν υπάρχει κληρονομικό ιστορικό της νόσου, που σημαίνει ότι πρόκειται για σποραδικές περιπτώσεις της νόσου που προέκυψαν μετά από μετάλλαξη του γονιδίου της NF1 είτε σε ένα από τους γονεϊκούς γαμέτες είτε στο ζυγωτό. Υπολογίζεται ότι η πιθανότητα ένας γαμέτης να έχει υποστεί μία νοσογόνο μετάλλαξη στο γονίδιο της NF1 είναι 1:10.000. Η κλινική εκδήλωση της νόσου δεν φαίνεται να παρουσιάζει μεγάλες διαφορές μεταξύ των οικογενών και των σποραδικών περιπτώσεων. Οι πλειονότητα των νέων μεταλλάξεων παρατηρείται στο πατρικό χρωμόσωμα, αν και στο μητρικό χρωμόσωμα εμφανίζονται σπανιότερες μεν, σοβαρότερες δε, μικροδιαγραφές που περιλαμβάνουν ολόκληρο το γονίδιο και πέριξ αυτού τμήματα του γονιδιώματος. Οι ασθενείς αυτοί εκδηλώνουν βαρύτερες μορφές της νόσου με αυξημένη παραγωγή όγκων σε μικρότερη ηλικία, βαρύτερες νοητικές διαταραχές και χαρακτηριστικά προσώπου που δεν μοιάζουν με αυτά των συγγενών τους.
Η νόσος προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο NF1, το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 15 και κωδικοποιεί την νευρινωμίνη ή νευροφιμπρομίνη (neurofibromin), μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη που εκφράζεται κυρίως στους νευρώνες, στα κύτταρα Schwann, στα ολιγοδενδροκύτταρα και στα λευκοκύτταρα. Πρόκειται για πρωτεΐνη με ογκοκατασταλτική δράση που ρυθμίζει αρκετές ενδοκυτταρικές διαδικασίες, όπως τα μοριακά μονοπάτια RAS-cyclicAMP, ERK/MAP κινασών, της αδενυλικής κυκλάσης καθώς επίσης και σε διεργασίες που αφορούν την συγκρότηση του κυτταροσκελετού.
Το γονίδιο NF1 έχει μεγάλο μεγέθος (350 kb και 60 εξώνια) και από αυτό προκύπτουν τουλάχιστον 3 μετάγραφα μέσω του μηχανισμού εναλλακτικού ματίσματος. Έχει από τα πιο υψηλά ποσοστά μεταλλαξιγένεσης στο ανθρώπινο γονιδίωμα και το 50% των μεταλλάξεων εμφανίζεται de novo στους ασθενείς. Περισσότερες από 500 διαφορετικές μεταλλάξεις έχουν εντοπιστεί στο γονίδιο NF1, η κάθε μια σε πολύ μικρό ποσοστό ασθενών. Οι μεταλλάξεις μπορεί να είναι νουκλεοτιδικές αντικαταστάσεις, μεταλλάξεις ματίσματος, προσθήκες ή ελλείψεις, ακόμα και έλλειψη ολόκληρου του γονιδίου.
Η NF1 ως γενετική κατάσταση εμφανίζει πλήρη διεισδυτικότητα και όλοι οι φέροντες το μεταλλαγμένο γονίδιο θα εμφανίσουν τη νόσο. Εντούτοις, διάφορες κλινικές της εκδηλώσεις, είτε δεν εμφανίζονται σε όλους τους ασθενείς είτε παρουσιάζουν μια σταδιακή εμφάνιση ή επιδείνωση προϊούσης της ηλικίας και το γεγονός αυτό δεν πρέπει να εκλαμβάνεται ως περιορισμένη διεισδυτικότητα της νόσου. Συνήθως τα βρέφη παρουσιάζουν ως μόνο κλινικό σημείο την παρουσία πολλαπλών καφεγαλοκτόχροων κηλίδων, ενώ η φακίδωση σε πτυχές του σώματος (μασχάλη, μηροβουβωνική περιοχή) εμφανίζεται στα επόμενα πέντε με δέκα χρόνια αποτελώντας το δεύτερο σημείο που θέτει και τη διάγνωση σε ποσοστό περίπου 75% των περιπτώσεων. Τα οζίδια του Lisch εμφανίζονται σε όλους του ασθενείς μέχρι τα είκοσί τους χρόνια ενώ τα δερματικά νευρινώματα συνήθως πρωτοεμφανίζονται στην εφηβική ηλικία. Στο τέλος της παιδικής ή στην αρχή της εφηβικής ηλικίας είναι δυνατό να τεθεί η διάγνωση της νόσου με την εφαρμογή των κριτηρίων του NIH σε όλους τους ασθενείς. Η πλήρης κλινική εκδήλωση της νόσου είναι φανερή σε όλους τους ασθενείς από τα πρώτα χρόνια της ενήλικης ζωής. Στα παιδιά με NF1 ή υποψία NF1 είναι απαραίτητη και η εξέταση των βιολογικών γονέων του ασθενούς όπου αυτό είναι δυνατό. Προσφέρει τη δυνατότητα της ταχύτερης διάγνωσης σε περίπτωση που πάσχει ο ένας γονέας αφού απαιτείται μόνο ένα από τα κριτήρια διάγνωσης της νόσου στο παιδί, ενώ και στο επίπεδο της συμβουλευτικής γενετικής η απουσία της νόσου στους γονείς περιορίζει την πιθανότητα εμφάνισης της νόσου σε νέα εγκυμοσύνη από το τυπικό 50% των νοσημάτων που κληρονομούνται με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα σε ποσοστό μικρότερο του 1%.
που μπορούν να προκαλέσουν μετατροπή στην φαινοτυπική έκφραση του γονιδίου της νόσου. Επίσης, επιγενετικοί παράγοντες μπορούν να επιφέρουν βιοχημικές αλλαγές σε διάφορους τύπους κυττάρων, επηρεάζοντας την λειτουργία τους. Ένας από τους εύκολα αντιληπτούς παράγοντες είναι η μεθυλίωση, δηλαδή η προσθήκη μίας μεθυλομάδας σε βάσεις του φυσιολογικού αλληλόμορφου γονιδίου προκαλώντας μεγαλύτερη έκπτωση της φυσιολογικής του λειτουργίας στα σωματικά κύτταρα. Η επίδραση περιβαλλοντικών και μολυσματικών παραγόντων έχει επίσης προταθεί αλλά δεν υπάρχουν ακόμη αποδείξεις που να επιβεβαιώνουν αυτή την υπόθεση. Η μεγάλη ετερογένεια που προκαλείται στα αλληλόμορφα γονίδια από το μεγάλο αριθμό μεταλλάξεων θα μπορούσε να αποτελέσει ένα παράγοντα με σημαντική επίδραση στην ποικιλομορφία, αλλά το γεγονός πως συνήθως πρόκειται για μεταλλάξεις που απλώς απενεργοποιούν το γονίδιο, αλλά και το ότι δεν έχει βρεθεί σημαντική συσχέτιση μεταξύ συγκεκριμένων γονότυπων και φαινότυπων, με την εξαίρεση της περίπτωσης της ολικής διαγραφής του γονιδίου, μειώνει αυτή την πιθανότητα. Αντιθέτως, σε ένα ποσοστό 4-10% των ασθενών που εμφανίζουν μεγάλες διαγραφές του γονιδιώματος φαίνεται πως η πρόκληση ανευπλοειδίας σε γονίδια που είναι γειτονικά του γονιδίου της NF1 μπορεί να επηρεάσει τον φαινότυπο. Τέλος, μία πιθανή ερμηνεία για την απρόβλεπτη, απροσδιόριστη και μη συστηματοποιημένη φυσική εξέλιξη της νόσου προσφέρει η παραδοχή της επίδρασης διάφορων τυχαίων παραγόντων που θα μπορούσαν να είναι και διαφορετικοί για κάθε ασθενή.
Οι πολλαπλές δερματικές εκδηλώσεις και ο υψηλός ρυθμός εμφάνισης νέων μεταλλάξεων που παρατηρούνται στην NF1, καθιστούν τη νόσο ιδανική για τη μελέτη του φαινομένου του μωσαϊκισμού. Στις βιολογικές επιστήμες ο όρος μωσαϊκισμός αντικατοπτρίζει την παράθεση γενετικά διαφορετικών ιστών στον ίδιο οργανισμό ως αποτέλεσμα σωματικών μεταλλάξεων. Στην NF1 αν και η εικόνα των ασθενών μοιάζει με μωσαϊκό λόγω της τυχαίας κατανομής των κηλίδων και των νευρινωμάτων, εντούτοις οι βλάβες καλύπτουν όλες τις περιοχές του σώματος. Αντιθέτως στον αληθή μωσαϊκισμό οι διαγνωστικές βλάβες εντοπίζονται σε συγκεκριμένες κάθε φορά περιοχές του σώματος, με τρόπο που να υπονοεί την έλλειψη νοσογόνων μεταλλάξεων σε σημαντικό αριθμό κυττάρων του ασθενούς. Συχνά οι βλάβες αφορούν την εμφάνιση κηλίδων και νευρινωμάτων και χρησιμοποιείται ο όρος εντοπισμένη ή περιοχική NF1 (segmental NF1) για να αποδώσει την παραπάνω κλινική εικόνα. Στις μονογονιδιακές νόσους, όπως η NF1, ο μωσαϊκισμός είναι συνήθως αποτέλεσμα λαθών κατά την αντιγραφή του DNA σε σωματικά κύτταρα κατά τη φάση της μίτωσης και της δημιουργίας κλώνων των μεταλλαγμένων κυττάρων στη περίπτωση που προκύπτει βιώσιμο κύτταρο. Η συχνότητα εμφάνισης του φαινομένου της εντοπισμένης NF1 στο γενικό πληθυσμό κυμαίνεται σε ποσοστά από 0,002% έως 0,0014-0,0018%.
Το σύνδρομο Noonan είναι μια αυτοσωματική διαταραχή που κληρονομείται με τον επικρατούντα χαρακτήρα και χαρακτηρίζεται από κοντό ανάστημα, στένωση της πνευμονικής αρτηρίας, κρυψορχία, πτερύγιο του τραχήλου, παραμόρφωση του θώρακα, τριγωνικό προσωπείο και ανωμαλίες στα πτερύγια των αυτιών. Συχνά σε αυτούς τους ασθενείς εμφανίζονται καφεγαλακτόχροες κηλίδες και σπανιότερα άλλες εκδηλώσεις της NF1.Το υπεύθυνο γονίδιο για το σύνδρομο Noonan βρίσκεται στο χρωμόσωμα 12q και παράγει την τυροσινική φωσφατάση SHP-2. Με αντίστοιχο τρόπο εκδηλώσεις της NF1 παρατηρούνται και στο σύνδρομο Watson, το οποίο χαρακτηρίζεται από στένωση της πνευμονικής, καφεγαλακτόχροες κηλίδες, κοντό ανάστημα και νοητική υστέρηση. Με βάση τα παραπάνω μπορούμε να εντάξουμε τις τρεις παθήσεις σε ένα ενιαίο φάσμα.
Οι πιθανοί μηχανισμοί που έχουν προταθεί για την επικάλυψη των δύο παθήσεων περιλαμβάνουν την εμφάνιση του φαινότυπου Noonan απλά ως αποτέλεσμα κάποιων μεταλλάξεων στο NF1 γονίδιο που προκαλούν παρόμοια κλινική εικόνα και την πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ των πρωτεϊνικών παραγώγων των δύο γονιδίων [της νευροϊνωματίνης και της τυροσινικής φωσφατάσης SHP-2].
Τέλος έχουν αναφερθεί οικογενείς περιπτώσεις της νόσου όπου οι ασθενείς εμφάνιζαν τις τυπικές καφεγαλακτόχροες κηλίδες της NF1 χωρίς άλλα χαρακτηριστικά της νόσου. Η διάγνωση τίθεται με βάση τα κριτήρια του NIH, αλλά δεν ανευρίσκονται συγκεκριμένες μεταλλάξεις που να οδηγούν σε αυτό το φαινότυπο, (οικογενείς καφεγαλακτόχροες κηλίδες).
Τέλος έχουν αναφερθεί οικογενείς περιπτώσεις της νόσου όπου οι ασθενείς εμφάνιζαν τις τυπικές καφεγαλακτόχροες κηλίδες της NF1 χωρίς άλλα χαρακτηριστικά της νόσου. Η διάγνωση τίθεται με βάση τα κριτήρια του NIH, αλλά δεν ανευρίσκονται συγκεκριμένες μεταλλάξεις που να οδηγούν σε αυτό το φαινότυπο, (οικογενείς καφεγαλακτόχροες κηλίδες).
Επίσης έχουν βρεθεί και οικογένειες τα μέλη των οποίων παρουσιάζουν συνδυασμό κηλίδων και νευρινωμάτων κατά μήκος της σπονδυλικής στήλης χωρίς άλλες δερματικές εκδηλώσεις της NF1 ή οζίδια του Lisch, (οικογενής νευροϊνωμάτωση της σπονδυλικής στήλης).
Παρόμοιος μηχανισμός ανάπτυξης όγκων φαίνεται να έχει εφαρμογή και σε όλους όγκους που συναντώνται στην ΝF1 όπως είναι τα γλοιώματα κατά μήκος της οπτικής οδού και άλλα γλοιώματα, ενώ γενικότερα η αποδοχή του μοντέλου της δεύτερης μετάλλαξης στα σωματικά κύτταρα (two-hit hypothesis) ταιριάζει με την εμφάνιση και άλλων εντοπισμένων βλαβών που χαρακτηρίζουν τη νόσο (patchy manifestations), όπως τα οζίδια του Lisch και οι οστικές ανωμαλίες. Εντούτοις, πρέπει να επισημανθεί ότι αντίθετα με τα παραπάνω, έχει διαπιστωθεί η παρουσία του φυσιολογικού αλληλόμορφου γονιδίου (wild-type allele NF1) στα μελανοκύτταρα που εντοπίζονται στις χαρακτηριστικές καφεγαλακτόχροες κηλίδες (NF1+/-).
Ο εναλλακτικός παθογενετικός μηχανισμός που έχει προταθεί, δηλαδή η αρνητική επίδραση από τα χαμηλά επίπεδα παραγόμενης νευροϊνωματίνης, είναι μια ελκυστική εκδοχή για την ερμηνεία των διάχυτων εκδηλώσεων της νόσου, όπως είναι οι νοητικές διαταραχές ή το κοντό ανάστημα, καθώς και για εντοπισμένες βλάβες, όπως οι καφεγαλακτόχροές κηλίδες, που δεν μπορούν να ερμηνευτούν με τη θεωρία της διπλής μετάλλαξης.
Το Ras (p21Ras) είναι ένα κρίσιμο μόριο μέσα στο κύτταρο που προάγει τον πολλαπλασιασμό των αστροκυττάρων και τη διαφοροποίηση και την επιβίωση των νευρώνων. Απαντάται σε δύο χημικούς τύπους, είτε συνδεδεμένο με μόριο τριφωσφορικής γουανοσίνης (GTP) – «ενεργό», είτε συνδεδεμένο με μόριο διφωσφορικής γουανοσίνης (GDP) – «ανενεργό». Οι πρωτεΐνες τύπου GAP, όπως είναι και η νευροϊνωματίνη, προάγουν τη μετατροπή της μορφής του ενεργού Ras στην ανενεργή μορφή του επιταχύνοντας την υδρόλυση του GTP σε GDP. Στην συνέχεια άλλα μόρια-παράγοντες (Guanosine nucleotide replacing factors – GNRF), αναλαμβάνουν να κλείσουν τον κύκλο του Ras αντικαθιστώντας το GDP με GTP. Η έλλειψη της νευροϊνωματίνης οδηγεί σε ενεργοποίηση του Ras που με τη σειρά του προάγει την αύξηση και τον πολλαπλασιασμό των αστροκυττάρων και ενδεχομένως την κακοήθη εξαλλαγή τους και προκαλεί την αυξημένη επιβίωση και διαφοροποίηση των νευρώνων ανεξάρτητα από την ύπαρξη άλλων παραγόντων αύξησης.
Ενώ το mRNA του NF1 γονιδίου απαντάται σε πολλούς ιστούς στο ανθρώπινο σώμα, η παρουσία της νευροϊνωματίνης είναι πιο περιορισμένη. Οι μεγαλύτερες συγκεντρώσεις παρατηρούνται στον εγκέφαλο, στον σπλήνα, στους νεφρούς, στους όρχεις και στο θύμο αδένα. Ανοσοιστοχημικές αναλύσεις ιστών από ενήλικες και τρωκτικά, έδειξαν ότι τα υψηλότερα επίπεδα νευροϊνωματίνης στο
νευρικό σύστημα παρατηρήθηκαν στις δενδριτικές απολήξεις των νευρώνων του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), στους νευράξονες των περιφερικών νεύρων, στα κύτταρα του Schwann, στα ολιγονδεδροκύτταρα και στα γαγγλιακά κύτταρα των ριζών του νωτιαίου μυελού. Αντιθέτως, υπάρχει λιγότερη νευροϊνωματίνη στους πνεύμονες, το έντερο, την καρδιά και τους μύες. Επιπλέον, η νευροϊνωματίνη παράγεται από τα φυσιολογικά μελανοκύτταρα και τα κερατινοκύτταρα στο ανθρώπινο δέρμα.
Μετά από πειράματα που πραγματοποιήθηκαν σε τρωκτικά, αποδείχθηκε ότι η νευροϊνωματίνη εμφανίζει αυξημένη δραστηριότητα ως ρυθμιστής της κυτταρικής αύξησης και διαφοροποίησης από τα αρχικά στάδια της εμβρυϊκής ζωής, ακόμα και σε ιστούς όπως οι μύες, η καρδιά και η πνεύμονες όπου παρατηρείται πιο περιορισμένη δραστηριότητά της στα ενήλικα άτομα. Βέβαια, υψηλά επίπεδα έκφρασης της νευροϊνωματίνης παρατηρούνται και στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. Φαίνεται επομένως, ότι κατά την εμβρυϊκή ζωή η δράση της παίζει σημαντικό ρόλο στη ομαλή διαμόρφωση των νευρώνων του ΚΝΣ καθώς και στην ρύθμιση της ομαλής διαφοροποίησης ποικιλίας εμβρυϊκών ιστών.
Αντίστοιχη δράση εμφανίζει η νευροϊνωματίνη και στα εγκεφαλικά νευρικά κύτταρα. Αλληλεπιδρά με το δίκτυο των μικροσωληναρίων καθώς και με την ακτίνη και τα κυτταροσκελετικά στοιχεία των αναπτυσσόμενων και διαφοροποιούμενων νευραξόνων in vitro, στοιχεία ενδεικτικά έμμεσης συμμετοχής της νευροϊνωματίνης στη ρύθμιση πολλαπλών οδών διαβίβασης σημάτων στον εγκέφαλο. Επιπρόσθετα, εργαστηριακές έρευνες απέδειξαν ότι η νευροϊνωματίνη λειτουργεί και ως ενεργοποιητής της αδενυλικής κυκλάσης (adenylyl cyclase –AC) που προάγει την μετατροπή των μορίων της τριφωσφοτικής αδενοσίνης (ATP) σε κυκλική μονοφοσφορική αδενοσίνη (cAMP). Το παραγόμενο cAMP οδηγεί στην ενεργοποίηση κυτταροπλασματικών κινασών οι οποίες προάγουν την αποστολή σημάτων στον πυρήνα του κυττάρων για την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την κυτταρική αύξηση, τον κυτταρικό θάνατο και τις διαδικασίες μνήμης και μάθησης.
Έκτός από το τυπικό μόριο της νευροϊνωματίνης («νευροϊνωματίνη τύπου Ι»), έχουν ανιχνευθεί πέντε ακόμη ισομερή της. Τα ισομερή αυτά είναι αποτέλεσμα της έκφρασης τεσσάρων εξονίων του γονιδίου (9α, 10α-2, 23α, 48α), που κωδικοποιούν αλληλουχίες αμινοξέων που δεν περιέχονται στην τυπικό μόριο της νευροϊνωματίνης. Εμφανίζουν ξεχωριστή δράση σε συγκεκριμένους ιστούς και ανιχνεύονται με τη χρήση ειδικών αντισωμάτων. Η νευροϊνωματίνη τύπου ΙΙ, είναι αποτέλεσμα της έκφρασης του εξονίου 23α, δρα στα κύτταρα του Schwann και διατηρεί μία περιορισμένη ικανότητα να λειτουργεί ως GAP. Σε πειράματα που έγιναν σε ποντίκια που δεν είχαν το εξόνιο 23α (NF123a -/-) παρατηρήθηκε ότι τα πειραματόζωα ήταν βιώσιμα και δεν εμφάνιζαν προδιάθεση για ανάπτυξη όγκων. Εντούτοις, παρουσίαζαν μειωμένη ικανότητα μάθησης, με αποτέλεσμα να θεωρηθεί ότι το συγκεκριμένο ισομερές είναι βασικό στις διαδικασίες μάθησης και μνήμης.
Οι νευροϊνωματίνες 3 και 4 είναι αποτέλεσμα της έκφρασης του εξονίου 48α και των εξονίων 48α και 23α αντίστοιχα . Εντοπίζονται στα μυϊκά κύτταρα και παρά τα χαμηλά ποσοστά μυϊκών ανωμαλιών στην NF1, φαίνεται πως είναι απαραίτητα για την ομαλή μυϊκή ανάπτυξη. Η νευροϊνωματίνη 9α, είναι αποτέλεσμα της έκφρασης του ομώνυμου εξονίου και ενδεχομένως να εμπλέκεται και αυτή στους μηχανισμούς μάθησης και απομνημόνευσης.
Τέλος, περιγράφηκε και ένα ισομερές αποτέλεσμα της έκφρασης του εξονίου 10α-2, τμήμα του οποίου εμφανίζεται να έχει μία διαμεμβρανική (transmembrane) δράση. Ανιχνεύεται στην πλειοψηφία των ιστών του ανθρωπίνου σώματος και είναι πιθανό να συμβάλλει στη διατήρηση της καλής λειτουργικότητας των συστημάτων των ενδοκυττάριων μεμβρανών, όπως είναι το ενδοπλασματικό δίκτυο.
Χαρακτηριστική κλινική εκδήλωση της νόσου είναι οι καφεγαλακτόχρωστικες δερματικές (cafe au lait) κηλίδες, διάσπαρτες στον κορμό και στα άκρα, που συνήθως αρχίζουν να εμ φανίζονται στην βρεφική ή νηπιακή ηλικία. Αργότερα αναπτύσσονται τα δερματικά νευρινώματα και προσβάλονται σε ποικίλο βαθμό όλα τα συστήματα και ιδιαίτερα το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). H κλινική έκ φραση της νόσου ακόμη και σε άτομα της ίδιας οικογένειας ποικίλει. Συνήθως είναι ήπια στα νεαρά άτομα και με την πάροδο της ηλικίας η προσβολή των διαφόρων συστημάτων επεκτείνεται χωρίς να μπορεί να καθο ριστεί ακριβώς η βαρύτητα της νόσου κατά την ενηλικίωση.
Η διάγνωση της NF1 μπορεί να τεθεί εάν ένα άτομο πληροί δυο ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια:
α) Έξι ή περισσότερες κηλίδες cafe au lait με διάμετρο τουλάχιστον 5 mm (εάν το άτομο είναι στην προεφηβική ηλικία) ή με διάμετρο 15 mm (εάν το άτομο είναι στη μετεφηβική ηλικία).
β) Δύο ή περισσότερα νευρινώματα οποιουδήποτε τύπου ή ένα πλεγματοειδές νευρίνωμα.
γ) Εφηλίδες μασχαλιαίας ή βουβωνικής χώρας.
δ) Γλοίωμα οπτικού νεύρου.
ε) Δύο ή περισσότερα οζίδια του Lisch.
στ) Χαρακτηριστικό οστικό φαινότυπο (δυσπλασία του σφηνοειδούς και λέπτυνση του φλοιού των μακρών οστών με ή χωρίς ψευδάρθρωση).
ζ) Έναν συγγενή πρώτου βαθμού με νευροϊνωμάτωση.
Σχεδόν όλα τα άτομα με NF1 χωρίς όμως οικογενειακό ιστορικό, θα συγκεντρώσουν τα κλινικά κριτήρια από την ηλικία των 8 ετών. Τα παιδιά που έχουν κληρονομήσει το νόσημα μπορούν συνήθως να αναγνωρισθούν κλινικά μέσα στο πρώτο έτος της ζωής τους καθώς εμφανίζουν απαραιτήτως ένα χαρακτηριστικό της εκδήλωσης της νόσου.
Αν και η διεισδυτικότητα είναι ουσιαστικά πλήρης, οι εκδηλώσεις εμφανίζουν εξαιρετικά μεγάλη ποικιλομορφία. Πολλαπλές κηλίδες café au lait ανευρίσκονται σχεδόν σε όλα τα άτομα ενώ οι εφηλίδες παρατηρούνται στο 90% των περιπτώσεων. Πολλά άτομα με NF1 έχουν μόνο δερματικές εκδηλώσεις της νόσου και οζίδια του Lisch στην ίριδα. Πολυάριθμα νευρινώματα ανευρίσκονται συνήθως στους ενήλικες. Τα πλεγματοειδή νευρινώματα είναι λιγότερο συνήθη. Στις οφθαλμικές εκδηλώσεις περιλαμβάνονται το γλοίωμα του οπτικού νεύρου (το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε τύφλωση) και τα οζίδια του Lisch στην ίριδα.
Οι πιο σοβαρές οστικές επιπλοκές είναι η σκολίωση, η δυσπλασία των σπονδύλων, η ψευδάρθρωση και η μεγάλη σωματική ανάπτυξη. Επίσης, συχνή είναι η στένωση των νεφρικών, πνευμονικών και εγκεφαλικών αγγείων καθώς και η υπέρταση.
Οι πιο συχνές νεοπλασίες στα παιδιά με NF1 (εκτός από τα νευρινώματα) είναι τα γλοιώματα του οπτικού νεύρου, οι όγκοι του εγκεφάλου και οι κακοήθεις μυελικές διαταραχές.
Περίπου το ήμισυ του συνόλου των παιδιών με NF1 θα έχουν μαθησιακές δυσκολίες ή ελλειμματική προσοχή τα οποία μπορεί να παραμείνουν μέχρι την ενηλικίωση. Τα άτομα με εκδηλώσεις της NF1, οι οποίες περιορίζονται σε μια περιοχή του σώματος και που οι γονείς τους δεν είναι προσβεβλημένοι, είναι δυνατόν να πάσχουν από τμηματική (ή τοπική) NF1. Η τμηματική NF1 μπορεί να εκδηλώνεται ως μια ασυνήθης κατανομή των κλινικών εκδηλώσεων λόγω σωματικού μωσαϊκισμού για μια μετάλλαξη του γονιδίου NF1.
Τα περισσότερα από τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα NF1 γίνονται πιο εμφανή με την ηλικία ενώ η διάγνωση μπορεί να είναι δύσκολη στα παιδιά μικρότερα των πέντε χρόνων. Η Νευρινωμάτωση τύπου 1 μπορεί να έχει διαφορετικές εκδηλώσεις και επιπτώσεις από άτομο σε άτομο. Ακόμη και οι ασθενείς που είναι συγγενείς αναμεταξύ τους μπορούν να παρουσιάσουν ποικιλία στα συμπτώματα και στην βαρύτητα τους.
Η εμφάνιση των περισσοτέρων σημείων της νόσου είναι ηλικιοεξαρτώμενη. Σημαντικές κλινικές εκδηλώσεις όπως τα οζίδια του Lisch και τα δερματικά αλλά και υποδόρια νευρινώματα δεν φθάνουν την μέγιστη συχνότητα εμφάνισής τους μέχρι την ενηλικίωση, ενώ και άλλα διαγνωστικά σημεία αυξάνουν σε συχνότητα με την πάροδο της ηλικίας αυξάνοντας την αξιοπιστία των ΝΙΗ κριτηρίων κάθε χρόνο που το παιδί μεγαλώνει. Στα περισσότερα παιδιά που έχουν κληρονομήσει την NF1 από έναν πάσχοντα γονέα η διάγνωση μπορεί να τεθεί στο πρώτο έτος της ζωής με βάση το θετικό οικογενειακό ιστορικό ως πρώτο κριτήριο και ως δεύτερο κριτήριο συνήθως την παρουσία καφεγαλακτόχροων κηλίδων. Διαγνωστικά σημεία που ανευρίσκονται λιγότερο συχνά είναι η παρουσία ενός πλεγματοειδούς νευρινώματος ή πρόσθιας κύρτωσης της κνήμης, σημεία που έχουν και υψηλή ειδικότητα καθώς σπάνια παρατηρούνται σε παιδιά που δεν έχουν NF1. Περίπου το 90% των παιδιών με NF1 έχουν δύο η περισσότερα από τα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου μέχρι την ηλικία των έξι ετών και η διάγνωση μπορεί να τεθεί σχεδόν σε όλα τα προσβεβλημένα άτομα μέχρι την ολοκλήρωση της εφηβείας.
Ορισμένοι συγγραφείς πρότειναν την χρήση των αμαρτωμάτων που παρατηρούνται στην Τ2 ακολουθία στην μαγνητική τομογραφία (MRI) – “Unidentified Bright Objects” (UBOs), ως ένα πρόσθετο διαγνωστικό κριτήριο, αλλά μελέτη που έγινε με την προσθήκη των UBOs ως επιπλέον διαγνωστικού κριτηρίου απέδειξε ότι δεν βελτιώνει σημαντικά την ευαισθησία των κριτηρίων του ΝΙΗ, ενώ εμφανίζει και σχετικά χαμηλή ειδικότητα για τη νόσο.
Οι καφεγαλακτόχροες κηλίδες είναι συνήθως το πρώτο σημείο της νόσου που γίνεται αντιληπτό και μάλιστα από τους πρώτους μήνες της ζωής ενός ασθενούς. Ο αριθμός ποικίλει και συχνά αυξάνει με την πάροδο του χρόνου. Μεγάλη ποικιλία εξάλλου παρουσιάζει το μέγεθος, το σχήμα και η απόχρωσή τους στους διάφορους ασθενείς. Καφεγαλακτόχροες κηλίδες μπορούν να βρεθούν οπουδήποτε στο σώμα εκτός από τα πέλματα, τις παλάμες, το τριχωτό της κεφαλής και τα φρύδια, ενώ δεν υπάρχει συσχέτιση του αριθμού τους με τη βαρύτητα της νόσου και της εντόπισής τους με την μελλοντική εμφάνιση άλλων βλαβών της νόσου.
Η φακίδωση που παρατηρείται στους ασθενείς με NF1 αποτελείται από βλάβες ιδίου χρώματος με τις κηλίδες που όμως είναι μικρότερες και τυπικά εμφανίζονται σε ομάδες. Συνήθως εμφανίζονται στην ηλικία των 3-5 ετών στην βουβωνική περιοχή και συχνά αποτελούν το δεύτερο απαραίτητο διαγνωστικό σημείο στα παιδιά με ελεύθερο οικογενειακό ιστορικό.
Τα νευρινώματα αποτελούν καλοήθεις όγκους που μπορούν να αναπτυχθούν σε οποιοδήποτε νεύρο. Τα δερματικά νευρινώματα αναπτύσσονται στις νευρικές απολήξεις και μπορούν να προβάλουν πάνω από το επίπεδο του δέρματος και ακόμη να καταστούν και μισχωτά. Είναι μαλακά στην αφή και ανώδυνα σε αντίθεση με τα υποδόρια νευρινώματα που συνήθως είναι πιο σκληρές μάζες ελαστικής υφής με περιορισμένη κινητικότητα και ίσως μεγαλύτερη ευαισθησία στην πίεση. Εμφανίζονται προς το τέλος της παιδικής ηλικίας και κυρίως κατά την εφηβεία και έχουν την τάση να αυξάνουν σε αριθμό και μέγεθος καθώς το άτομο μεγαλώνει.
Μία άλλη κατηγορία νευρινωμάτων είναι τα πλεγματοειδή νευρινώματα που μπορούν να εμπλέκουν πολλαπλές νευρικές απολήξεις και επεκτείνονται συχνά κατά μήκος του νεύρου και κατά μήκος των κλάδων του. Δεν περιορίζονται από το περινεύριο και έχουν την τάση να διηθούν τους γύρω ιστούς προκαλώντας υπερτροφία των μαλακών μορίων και σε περίπτωση επέκτασης προς το δέρμα προκαλούν σκλήρυνση του και εμφάνιση επιφανειακής υπέρχρωσης. Τα μεγαλύτερα διάχυτα πλεγματοειδή νευρινώματα εμφανίζονται νωρίς στην ζωή και ενίοτε είναι και συγγενή.
Τα οζίδια του Lisch είναι αμαρτώματα της ίριδας που δεν προκαλούν βλάβες και προβλήματα στην όραση. Αποτελούν χρήσιμο διαγνωστικό σημείο και απαντώνται πολύ συχνά στους ενήλικες ασθενείς. Στα παιδιά αρχίζουν να εμφανίζονται από την ηλικία των έξι ετών.
Τα γλοιώματα της οπτικής οδού απαντώνται περίπου στο 15% των παιδιών με NF1, αλλά προκαλούν συμπτώματα σε λιγότερο από το ένα τρίτο αυτών. Πρόκειται για πιλοκυτταρικά αστροκυττώματα που εμφανίζουν καλοηθέστερη κλινική πορεία σε σχέση με σποραδικές περιπτώσεις ασθενών που δεν πάσχουν από NF1. Συνήθως εμφανίζονται τα πρώτα χρόνια της ζωής μέχρι την ηλικία των έξι ετών και εντοπίζονται τόσο στην ενδοκογχική μοίρα των οπτικών νεύρων (ενίοτε και αμφοτερόπλευρα), όσο και στην περιοχή του οπτικού χιάσματος.
Τα γλοιώματα της οπτικής οδού απαντώνται περίπου στο 15% των παιδιών με NF1, αλλά προκαλούν συμπτώματα σε λιγότερο από το ένα τρίτο αυτών. Πρόκειται για πιλοκυτταρικά αστροκυττώματα που εμφανίζουν καλοηθέστερη κλινική πορεία σε σχέση με σποραδικές περιπτώσεις ασθενών που δεν πάσχουν από NF1. Συνήθως εμφανίζονται τα πρώτα χρόνια της ζωής μέχρι την ηλικία των έξι ετών και εντοπίζονται τόσο στην ενδοκογχική μοίρα των οπτικών νεύρων (ενίοτε και αμφοτερόπλευρα), όσο και στην περιοχή του οπτικού χιάσματος.
Ήπια σκολίωση παρατηρείται στο 10% περίπου των ασθενών αλλά η δυσπλαστική μορφή είναι πολύ λιγότερο συνήθης. Η έλλειψη της πτέρυγας του σφηνοειδούς, είναι σχεδόν πάντα ετερόπλευρη και μπορεί να παραμένει ασυμπτωματική ή να προκαλέσει προβλήματα από την διαταραχή της αρχιτεκτονικής του οφθαλμικού κόγχου, ενώ η δυσπλασία της κνήμης εκδηλώνεται με κύρτωση του προσβεβλημένου άκρου από την βρεφική ακόμα ηλικία και την εμφάνιση ψευδάρθρωσης μετά από
κάταγμα.
Τέλος, η NF1 προκαλεί και γενικευμένες διαταραχές ο μηχανισμός πρόκλησης των οποίων δεν απόλυτα διευκρινισμένος σε όλες τις περιπτώσεις. Το 50% περίπου των παιδιών με NF1 εμφανίζει διάφορα μαθησιακά προβλήματα, ενώ ένα ποσοστό παρουσιάζει και σύνδρομο ελλειμματικής προσοχής με ή χωρίς υπερκινητικότητα, ενώ η αληθής νοητική υστέρηση είναι λιγότερο συχνή και αφορά άτομα με μεγάλες διαγραφές στο γονιδίωμα που περιλαμβάνουν ολόκληρο το γονίδιο της NF1 και όμορες περιοχές του γονιδιώματος. Τα παιδιά με NF1 εμφανίζουν κοντύτερο ανάστημα σε σχέση με τα άλλα μέλη της οικογένειάς τους, χωρίς όμως να υπάρχουν αποδείξεις για διαταραχές στη παραγωγή ή τη δράση της αυξητικής ορμόνης, ενώ ενίοτε παρατηρείται και η ύπαρξη μεγαλοκεφαλίας που σπάνια όμως σχετίζεται με την παρουσία υδροκεφαλίας.
Η συνηθέστερη κλινική εκδήλωση της εντοπισμένης NF1 είναι η εμφάνιση των δερματικών εκδηλώσεων της νόσου στην ίδια περιοχή του σώματος. Στη μελέτη με τον μεγαλύτερο αριθμό ασθενών (124 περιπτώσεις) οι ερευνητές αναγνώρισαν τέσσερις ομάδες βλαβών: ύπαρξη μόνο χρωστικών βλαβών, ύπαρξη μόνο νευρινωμάτων, συνδυασμός χρωστικών βλαβών και νευρινωμάτων και εμφάνιση μονήρους πλεγματοειδούς νευρινώματος, ενώ η ετερόπλευρη εμφάνιση των βλαβών αποτελούσε τον κανόνα. Η διαγνωστική ευκολία στην ανεύρεση των δερματικών αλλοιώσεων καθώς και η πιθανότητα διαφυγής πολύ ήπιων περιπτώσεων ή ασθενών χωρίς δερματικές εκδηλώσεις ίσως αποτελεί μία εξήγηση για το αυξημένο ποσοστό της ανεύρεσης ασθενών με ετερόπλευρες δερματικές βλάβες. Σε αντίστοιχα συμπεράσματα κατέληξαν και οι Listernick και συνάδελφοι που μελέτησαν μία ομάδα παιδιών και νεαρών ενηλίκων με εντοπισμένη NF1. Επιπλέον, άλλοι ερευνητές αναφέρουν περιπτώσεις οφθαλμικών, νευροοφθαλμικών και σκελετικών εκδηλώσεων εντοπισμένης NF1 χωρίς συμμετοχή του δέρματος.
Σε αντίθεση με την τυπική μορφή την NF1, ο επανέλεγχος και παρακολούθηση των ασθενών για την έγκαιρη διάγνωση των σοβαρών επιπλοκών της νόσου μπορεί να γίνει σε λιγότερο αυστηρά πλαίσια. Αυτό που πρέπει να τονιστεί είναι ότι οι ασθενείς με μωσαϊκισμό φαίνεται να έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να αποκτήσουν παιδί με τυπική NF1 σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.
Οι καφεγαλακτόχροες κηλίδες αποτελούν την πιο συνηθισμένη και την πιο γνωστή δερματική εκδήλωση της NF1. Τυπικά, πρόκειται για ωοειδούς σχήματος καλοήθεις βλάβες με σαφή όρια και ομοιόμορφη απόχρωση σε κάθε ασθενή. Το μέγεθος τους ποικίλει από λίγα χιλιοστά του μέτρου έως μερικά εκατοστά στη μέγιστη διάμετρο και εμφανίζονται διασπαρμένες σε όλο το σώμα κατά τυχαίο τρόπο εκτός από τα πέλματα, τις παλάμες, το τριχωτό της κεφαλής και τα φρύδια.
Ο αριθμός, το σχήμα, η απόχρωση και το μέγεθος τους εμφανίζει μεγάλες διακυμάνσεις μεταξύ διαφορετικών ασθενών. Η συχνότητά τους σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης του έτους κυμαίνεται από 95-100%, διατηρείται βέβαια σε αυτά τα υψηλά επίπεδα και στις μεγαλύτερες ηλικίες και στην πλειονότητα των περιπτώσεων αποτελεί το πρώτο διαγνωστικό σημείο που θέτει και την υπόνοια της νόσου. Παρά την πολύ μεγάλη συχνότητα εμφάνισης στην NF1, δεν αποτελούν παθογνωμονικό σημείο της νόσου, καθώς παρατηρούνται και σε παθήσεις όπως το σύνδρομο McCune-Albright, το σύνδρομο Leopard και η οζώδης σκλήρυνση, ενώ σε ποσοστό περίπου 10% απαντώνται και σε φυσιολογικά άτομα. Παρά το γεγονός ότι μπορεί να αριθμούν δεκάδες, ο μεγάλος αριθμός τους δεν αποτελεί σημείο επιδείνωσης της νόσου, ενώ όπως έχει ήδη αναφερθεί η εμφάνισή τους δεν σχετίζεται με την εμφάνιση άλλων επιπλοκών της νόσου στο ίδιο σημείο.
Αντίθετα με ότι αναφέρεται σε πρώιμες μελέτες σχετικά με το παθολογοανατομικό υπόβαθρο των καφεγαλοκτόχροων κηλίδων, ο αριθμός των μελανινοκυττάρων της επιδερμίδας στις καφεγαλακτόχροες κηλίδες βρίσκεται στα ίδια επίπεδα με αυτό που συναντάται σε μη προσβεβλημένες περιοχές του δέρματος των ασθενών. Το χαρακτηριστικό ιστολογικό στοιχείο των καφεγαλοκτόχροων κηλίδων είναι η παρουσία εντός των μελανινοκυττάρων της επιδερμίδας, γιγάντιων κυτταρικών στοιχείων που ονομάζονται μακρομελανοσώματα.
Ο αριθμός τους είναι γενικότερα αυξημένος στα μελανινοκύτταρα των ασθενών με NF1 σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, ενώ η μεγαλύτερη πυκνότητα παρατηρείται στα μελανινοκύττατα που εντοπίζονται στις καφεγαλακτόχροες κηλίδες. Εντούτοις, τα μακρομελανοσώματα δεν εμφανίζονται αποκλειστικά στην NF1 καθώς έχουν ανιχνευθεί σε διάφορες παθήσεις καθώς και σε φυσιολογικό δέρμα. Για την εμφάνισή τους έχουν προταθεί δύο μηχανισμοί που περιλαμβάνουν είτε κάποια διαταραχή στην παραγωγή της μελανίνης ή την συσσώρευση φυσιολογικών μελανοσωμάτων μέσω μίας διαδικασίας αυτοφαγοκυττάρωσης των μελανινοκυττάρων. Οι διαταραχές στο γονίδιο της NF1 αποδείχθηκε πως επηρεάζουν την παραγωγή μελανίνης. Έχουν ανιχνευθεί και τα δύο φυσιολογικά αλληλόμορφα του γονιδίου της NF1 στα μελανινοκύτταρα των καφεγαλοκτόχροων κηλίδων γεγονός που οδηγεί στην υιοθέτηση της θεωρίας της περιορισμένης δράσης της νευροϊνωματίνης στα κύτταρα αυτά. Πράγματι, ενώ μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδα της νευροϊνωματίνης ήταν παρόμοια σε μελανινοκύτταρα καφεγαλοκτόχροων κηλίδων και μελανινοκύτταρα υγιών μαρτύρων, εντούτοις αποδείχθηκε ότι η νευροϊνωματίνη εμφάνιζε περιορισμένη δραστικότητα στους ιστούς των ασθενών με NF1. Τέλος, πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν και τη θεωρία της διαταραχής της μετανάστευσης των προδρόμων μορφών των μελανινοκυττάρων κατά την εμβρυϊκή ζωή ως αποτέλεσμα της ανευπλοειδίας του NF1 γονιδίου και της ανεπάρκειας διαφόρων κυτταροκινών με αυξητική δράση που οδηγεί σε ανώμαλη κατανομή των μελανινοκυττάρων και σχηματισμό καφεγαλοκτόχροων κηλίδων.
εμφανίζονται σε ομάδες και εντοπίζονται σε περιοχές του σώματος όπου το δέρμα φαίνεται να επηρεάζεται από παράγοντες όπως η έλλειψη έκθεσης στο ηλιακό φως, η αυξημένη θερμοκρασία, η ύπαρξη εκκρίσεων (π.χ. ιδρώτας) και η τριβή. Τέτοιες περιοχές στο σώμα είναι η βουβωνική περιοχή, η μασχαλιαία χώρα, η βάση του τραχήλου, το άνω μέρος των άνω βλεφάρων και η περιοχή κάτω από τους μαστούς στις γυναίκες. Οι ιστολογικές διαφορές μεταξύ των τυπικών φακίδων και της φακίδωσης της NF1 συνίστανται στη παρουσία των γιγάντιων μελανοσωμάτων και στο αυξημένο αριθμό μελανινοκυττάρων στη δεύτερη όπως έδειξε μελέτη με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Η φακίδωση θεωρείται παθογνωμονικό σημείο της NF1 και μπορεί να υπάρχει από τη γέννηση, ενώ εμφανίζεται έως και στο 80% των ασθενών μέχρι την ηλικία των πέντε ετών και συχνά αποτελεί το δεύτερο σημείο και κριτήριο που θέτει τη διάγνωση.
Η συσχέτιση της ανάπτυξης δερματικών εκδηλώσεων της NF1 σε περιοχές του σώματος με αυξημένη θερμοκρασία παρουσιάζει ενδιαφέρον. Ερευνητές έχουν προτείνει τη ύπαρξη μηχανισμών που επηρεάζουν τη δράση και προκαλούν μεταλλάξεις στο NF1 γονίδιο και οι οποίοι είναι ευαίσθητοι στην αυξημένη σωματική θερμοκρασία. Τέτοιοι μηχανισμοί θα μπορούσαν να επηρεάσουν την μετάφραση του mRNA, τη σταθερότητα της νευροϊνωματίνης, την παραγωγή του mRNA ή ακόμη και τα συστήματα επιδιόρθωσης του DNA. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η θερμοκρασία του σώματος ρυθμίζει την παραγωγή μελανίνης μέσω της δράσης της τυροσινάσης στα μελανινοκύτταρα. Βέβαια ο ακριβής μηχανισμός πρόκλησης δερματικών εκδηλώσεων της NF1 λόγω θερμοκρασιακών ή άλλων φυσικών παραμέτρων του δέρματος παραμένει ακόμη αδιευκρίνιστος.
Τα νευρινώματα είναι οι συνηθέστεροι όγκοι που απαντώνται στην NF1. Πρόκειται για όγκους των ελύτρων των περιφερικών νεύρων που αποτελούνται από διάφορους τύπους κυττάρων όπως δυσπλαστικά κύτταρα του Schwann (που έχουν απολέσει και τα δύο φυσιολογικά αλληλόμορφα - NF1-/-), μη δυσπλαστικά κύτταρα του Schwann (που έχουν απολέσει μόνο το ένα φυσιολογικό αλληλόμορφο - NF1+/-), μαστοκύτταρα, ινοβλάστες και κύτταρα του περινευρίου σε ένα δίκτυο από
κολλαγόνες ίνες και βλεννώδεις ουσίες. Μπορούν να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε σημείο οποιουδήποτε περιφερικού νεύρου από τις ριζιτικές απολήξεις των γαγγλίων του νωτιαίου μυελού μέχρι τους τερματικούς κλάδους μικρών περιφερικών νεύρων. Τα νευρινώματα συνιστούν ένα μεγάλο ετερογενές σύνολο από όγκους που εντοπίζονται σε διάφορες θέσεις, εξελίσσονται με διαφορετικό ρυθμό και τρόπο και μπορούν να ταξινομηθούν με πολλούς τρόπους. Ένα σύστημα κατάταξης που χρησιμοποιείται συχνά είναι αυτό που διακρίνει τα νευρινώματα σε: εντοπισμένα δερματικά, διάχυτα δερματικά, εντοπισμένα ενδονευρικά, πλεγματοειδή και μεγάλα συμπαγή νευρινώματα που διαχέονται στους γύρω μαλακούς ιστούς (massive soft tissue neurofibroma). Τα τελευταία, τα εντοπισμένα δερματικά και τα πλεγματοειδή νευρινώματα είναι αυτά με την υψηλότερη ειδικότητα για την NF1.
Τα εντοπισμένα δερματικά νευρινώματα είναι η πιο κοινή μορφή νευρινωμάτων στην NF1. Συνήθως εμφανίζονται ως πολλαπλές, καλά περιγεγραμμένες βλάβες με μαλακή υφή, οζώδη ή πολυποειδή εμφάνιση και καλή κινητικότητα που επηρεάζουν την επιδερμίδα και τον υποδόριο ιστό. Αναπτύσσονται αργά στο νευρικό έλυτρο κατά τέτοιο τρόπο που δεν επηρεάζει το υποκείμενο νεύρο και σπάνια υπερβαίνουν τα 1-2cm σε διάμετρο. Ενίοτε καλύπτονται και από μία καφεγαλακτόχροη κηλίδα. Είναι εμφανή στην μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών κατά την εφηβεία και αυξάνουν σε μέγεθος και αριθμό κατ’ όλη τη διάρκεια της ζωής.
Τα διάχυτα δερματικά νευρινώματα είναι πλακώδεις βλάβες που χαρακτηρίζονται από πάχυνση της επιδερμίδας και του υποδόριου ιστού και από την έλλειψη σαφούς διαχωρισμού από τους φυσιολογικούς ιστούς. Εντοπίζονται συνήθως στην τραχηλική χώρα και την κεφαλή. Επεκτείνονται κατά μήκος της επιδερμίδας μέσω του συνδετικού και του λιπώδους ιστού χωρίς να διηθούν και να καταστρέφουν γειτονικούς ιστούς. Ενίοτε εμπλέκουν και μικρά νεύρα. Δεν απαντώνται αποκλειστικά στην NF1 αλλά το 10% όλων των παρατηρούμενων διάχυτων δερματικών νευρινωμάτων εμφανίζεται στα πλαίσια της NF1.
Ο δεύτερος συχνότερος τύπος νευρινώματος στην NF1, το εντοπισμένο ενδονεύριο νευρίνωμα, αντιπροσωπεύει μία ατρακτοειδή διόγκωση ενός περιφερικού νεύρου, η οποία παραμένει εντός των ορίων του περινευρίου. Πολλαπλές τέτοιες βλάβες παρατηρούνται στην NF1 κα η διάμετρός τους μπορεί να φθάνει αρκετά εκατοστά. Τα νωτιαία και τα κρανιακά νεύρα μπορούν να προσβληθούν σε οποιοδήποτε σημείο της διαδρομής τους. Ειδικά βλάβες κοντά στα νωτιαία γάγγλια μπορούν να αναπτυχθούν τόσο ώστε να εμπλέξουν στοιχεία στο εσωτερικό της σπονδυλικής στήλης (“dumbbell-shaped” neurofibromas).
Σε πολλές μελέτες επιχειρήθηκε να υπολογιστεί η συχνότητα με την οποία εμφανίζονται οι διάφοροι τύποι νευρινωμάτων στους ασθενείς με NF1. Η έλλειψη ενός ενιαίου συστήματος ταξινόμησης, η προοδευτική αύξηση του αριθμού τους με την πρόοδο της ηλικίας και το γεγονός ότι τα σπλαγχνικά και παρασπονδυλικά νευρινώματα δεν είναι διακριτά προ της εμφάνισης συμπτωμάτων καθιστούν δύσκολο αυτό το έργο. Η συχνότητα όλων των εντοπισμένων βλαβών υπολογίζεται από 40 έως 94% στις διάφορες μελέτες. Στη μεγαλύτερη σειρά ασθενών οι συγγραφείς υπολόγισαν μια συχνότητα εντοπισμένων δερματικών νευρινωμάτων της τάξης του 53,6% σε δείγμα 1728 ασθενών, με τις ηλικίες από 10 έως 19χρ να εμφανίζουν τον μεγαλύτερο ρυθμό αύξησης των νευρινωμάτων Τα πλεγματοειδή νευρινώματα έχουν υπολογιστεί από διάφορους συγγραφείς να έχουν συχνότητα εμφάνισης από το 16 έως το 40% των ασθενών με NF1, ενώ η εμφάνιση πολλαπλών νευρινωμάτων αναφέρεται στο 12,5 με 21% των ασθενών. Τα πλεγματοειδή νευρινώματα αναπτύσσονται σε ποσοστό 43-44% των ασθενών στον κορμό, 15-38% στην περιοχή της κεφαλής και του τραχήλου και σε ποσοστό 18-42% στα άκρα, με τα κρανιοπροσωπικά πλεγματοειδή νευρινώματα να εμπλέκουν συχνότερα (5% των ασθενών) τον δεύτερο και τον τρίτο κλάδο της πέμπτης εγκεφαλικής συζυγίας (τρίδυμο νεύρο).
Η κλινική πορεία και συμπεριφορά των δερματικών και των πλεγματοειδών νευρινωμάτων είναι διαφορετική. Τα εντοπισμένα και τα διάχυτα δερματικά νευρινώματα κατά κανόνα απουσιάζουν κατά τη γέννηση. Μπορεί να εμφανιστούν μέχρι την ηλικία των 4-5χρ, όμως συνήθως αναπτύσσονται την προεφηβική περίοδο και παρουσιάζουν το μεγαλύτερο ρυθμό αύξησης στην εφηβεία και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε προοπτική μελέτη δέκα ετών το 40% από 150 παιδιά εμφάνισε δερματικά νευρινώματα με μέση ηλικία έναρξης τα 8,9 έτη. Η πρώιμη εμφάνιση νευρινωμάτων θεωρείται προάγγελος μεγαλύτερης επιβάρυνσης στον συγκεκριμένο ασθενή, όσον αφορά τον αριθμό και τη διασπορά των νευρινωμάτων. Τα κύρια συμπτώματα περιλαμβάνουν πόνο, κνησμό και αισθητική παραμόρφωση, ενώ υπάρχει και η πιθανότητα τραυματισμού τους.
Αντιθέτως, τα επιφανειακά πλεγματοειδή νευρινώματα και ειδικά αυτά του προσώπου πιστεύεται πως είναι συγγενή. Η πλειοψηφία των επιφανειακών πλεγματοειδών νευρινωμάτων καθίσταται εμφανή μέχρι την ηλικία των 2 ετών και αρχικά μπορεί να εκδηλώνονται ως περιοχές με υπερκείμενη δερματική υπέρχρωση ή ήπια υπερτροφία των γειτονικών μαλακών ιστών. Ο ρυθμός αύξησής τους είναι απρόβλεπτος αλλά φαίνεται να υπάρχουν δύο περίοδοι ταχείας αύξησης: στην πρώτη βρεφική ηλικία και κατά τις περιόδους μεγάλων ορμονικών αλλαγών (εφηβεία, εγκυμοσύνη). Τα παραπάνω χαρακτηριστικά είναι πιο δύσκολο να αποδοθούν και στα σπλαγχνικά ή τα βαθύτερα πλεγματοειδή νευρινώματα για τους λόγους της δυσχερέστερης παρακολούθησης. Σε πρόσφατη μελέτη 49 ασθενών ηλικίας μικρότερης των 25 ετών (μέσος όρος ηλικίας 8,3 έτη) με συνολικά 61 πλεγματοειδή
νευρινώματα, οι συγγραφείς παρατήρησαν αύξηση του μεγέθους των όγκων σε ποσοστό άνω του 20% σε 34 ασθενείς, σε μία περίοδο παρατήρησης που κυμαινόταν από 18 έως 70 μήνες (μέσος όρος 34 μήνες). Ο ρυθμός αύξησης εμφάνιζε διαφορές μεταξύ των ασθενών αλλά ήταν σταθερός για κάθε μεμονωμένο ασθενή. Ο ταχύτερος ρυθμός αύξησης σχετιζόταν με την μικρότερη ηλικία του ασθενούς και συχνά ξεπερνούσε το συνολικό ρυθμό σωματικής αύξησης του παιδιού. Τα συμπτώματα που σχετίζονται με την παρουσία των πλεγματοειδών νευρινωμάτων είναι ποικίλα και συχνά αποτέλεσμα της επέκτασης αυτών των όγκων. Οι επιφανειακές βλάβες μπορούν να προκαλέσουν πόνο, κνησμό και αισθητική παραμόρφωση με αυξημένη ψυχολογική επιβάρυνση των ασθενών, ενώ υπόκεινται και σε τραυματισμούς. Η αύξηση του όγκου πλεγματοειδών νευρινωμάτων που εντοπίζονται στην κεφαλή, το πρόσωπο και την τραχηλική χώρα οδηγεί σε σημαντικές επιπλοκές λόγω της παρουσίας πολλών κρίσιμων δομών σε μία μικρή περιοχή. Πιεστικά φαινόμενα στην τραχεία και τον οισοφάγο καθώς και οφθαλμολογικά και ωτορινολαρυγγολογικά προβλήματα από την προσβολή εγκεφαλικών συζυγιών είναι μερικές από τις πιθανές επιπλοκές.
καταστροφής της αρχιτεκτονικής περιφερικών νεύρων. Τα νευρινώματα που εντοπίζονται κατά μήκος της σπονδυλικής στήλης συχνά είναι δύσκολο να εντοπιστούν, να ταξινομηθούν και αντιμετωπιστούν. Υπολογίζεται πως περίπου 2% των ασθενών με NF1 έχουν παρασπονδυλικά νευρινώματα που προκαλούν συμπτώματα, αλλά συνήθως αφορούν ενήλικες. Στα παιδιά οι βλάβες αυτές παραμένουν συχνά ασυμπτωματικές μέχρι την εφηβεία. Η συμπτωματολογία περιλαμβάνει κινητικά και αισθητικά νευρολογικά προβλήματα και ορθοπαιδικές διαταραχές (συχνά σκολίωση ή κύφωση) που μπορούν να οδηγήσουν σε σοβαρή αναπηρία σε περίπτωση διάβρωσης των σωμάτων των σπονδύλων από τον όγκο. Ο όγκος ενίοτε επεκτείνεται σε πολλαπλές ρίζες νωτιαίων νεύρων.
Η θεραπευτική προσέγγιση εξαρτάται από το είδος του νευρινώματος. Χαμηλού ρυθμού αύξησης ή ασυμπτωματικά νευρινώματα μπορούν απλά να είναι κάτω από τακτική παρακολούθηση, ενώ μικρά εντοπισμένα δερματικά νευρινώματα που προκαλούν αισθητικά προβλήματα ή είναι εκτεθειμένα σε τραυματισμούς μπορούν να αφαιρεθούν σχετικά εύκολα.
Η θεραπευτική προσέγγιση εξαρτάται από το είδος του νευρινώματος. Χαμηλού ρυθμού αύξησης ή ασυμπτωματικά νευρινώματα μπορούν απλά να είναι κάτω από τακτική παρακολούθηση, ενώ μικρά εντοπισμένα δερματικά νευρινώματα που προκαλούν αισθητικά προβλήματα ή είναι εκτεθειμένα σε τραυματισμούς μπορούν να αφαιρεθούν σχετικά εύκολα.
Σε όγκους που προκαλούν συμπτώματα ή παρουσιάζουν ανησυχητική αύξηση η χειρουργική εκτομή αποτελεί την πρώτη και πιο συνήθη επιλογή. Πλεγματοειδή και παρασπονδυλικά νευρινώματα στην πλειονότητα των περιπτώσεων χρειάζονται θεραπευτική παρέμβαση. Εντούτοις, λόγω της διηθητικής φύσεως και της αυξημένης αγγειώσεως των όγκων αυτών η πλήρης εκτομή τους δεν είναι πάντα εφικτή, με αποτέλεσμα την παροδική μόνο ανακούφιση του ασθενούς και τη συχνή υποτροπή του όγκου. Σε μελέτη όπου πραγματοποιήθηκε χειρουργική επέμβαση σε όγκους, αναφέρθηκε υποτροπή σε πολλούς από αυτούς. Η μικρή ηλικία κατά τη διάγνωση, η μερική μόνο εκτομή και η εντόπιση των νευρινωμάτων στον κορμό και την κεφαλή ήταν οι παράγοντες που σχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής. Επιπλέον οι περιοχές όπου ήταν πιθανότερη η μη πλήρης εκτομή του όγκου ήταν το πρόσωπο, η σπονδυλική στήλη και το μεσοθωράκιο. Αποδείχθηκε επομένως πως η χειρουργική αφαίρεση δεν αποτελεί τη βέλτιστη λύση για την αντιμετώπιση συμπτωματικών ή επεκτεινόμενων νευρινωμάτων σε παιδιά και δόθηκε το έναυσμα για την ανάπτυξη θεραπειών που αποσκοπούν στην αποτροπή ή τη διακοπή τη διόγκωσης των νευρινωμάτων.
Όσον αφορά στα μαστοκύτταρα, αν και ασθενείς έχουν αναφέρει κνησμό σε περιοχές που αργότερα αναπτύχθηκαν νευρινώματα δεν υπάρχει ακόμη απόδειξή ευθείας συσχέτισής τους με την ανάπτυξη των νευρινωμάτων.
Επιπρόσθετα, υπάρχουν αρκετά στοιχεία που συνηγορούν για τη συμμετοχή και άλλων παραγόντων στη δημιουργία νευρινωμάτων πέρα από την απώλεια της ετεροζυγωτίας στα κύτταρα του Schwann. Μελέτες έχουν δείξει την παρουσία αυξημένων επιπέδων αυξητικών παραγόντων και των υποδοχέων τους, όπως επιδερμικούς αυξητικούς παράγοντες (epidermal growth factor), αυξητικούς παράγοντες προερχόμενους από τα αιμοπετάλια (platelet-derived growth factor) και αγγειακούς ενδοθηλιακούς αυξητικούς παράγοντες (vascular endothelial growth factor) που προάγουν την αγγειογένεση. Προς την κατεύθυνση της επικουρικής δράσης βιολογικών παραγόντων στη δημιουργία των νευρινωμάτων
συνηγορεί και η αγγειοδιηθητική ικανότητα των NF1-/- κυττάρων του Schwann που ενδεχομένως οφείλεται στην έκκριση ειδικών μεταλλοπρωτεασών που διασπούν το εξωκυττάρια δίκτυα και των οποίων τα επίπεδα είναι αυξημένα στα νευρινώματα.
Η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα προοπτική μελέτη σταδίου ΙΙ (phase II), περιλαμβάνει 57 ασθενείς με πλεγματοειδή νευρινώματα που αντιμετωπίστηκαν με cis-retinoic acid ή interferon-a. Το μεν cis-retinoic acid χρησιμοποιήθηκε για την ικανότητά του να προκαλεί ωρίμανση στους ιστούς, η δε interferon-a για τις αντιφλεγμονώδεις και αντιαγγειογενετικές της δράσεις. Στην μελέτη συμμετείχαν ασθενείς σχετικά νεαρής ηλικίας (μέση ηλικία τα 11 έτη) με επεκτεινόμενα πλεγματοειδή νευρινώματα σύμφωνα με απεικονιστικά ευρήματα ή άμεση μέτρηση του μεγέθους του όγκου. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων αφορούσε νευρινώματα που εντοπίζονταν στην περιοχή της κεφαλής και του τραχήλου (ν = 35) και τα υπόλοιπα αφορούσαν όγκους του μεσοθωρακίου, σπλαγχνικούς ή παρασπονδυλικούς όγκους. Οι ασθενείς υποβαλλόταν σε απεικονιστικό έλεγχο κάθε τρίμηνο κατά τη
διάρκεια της θεραπείας. Στους 18 μήνες από την έναρξη της θεραπείας το 86% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με cis-retinoic acid και το 96% αυτών που αντιμετωπίστηκαν με interferon-a παρουσίαζαν τουλάχιστον σταθερό μέγεθος βλαβών. Μόνο σε 14% των ασθενών παρατηρήθηκε ύφεση των συμπτωμάτων, που αφορούσαν πόνο και πιεστικά φαινόμενα.
Σε μελέτή σταδίου Ι (phase I), αξιολογήθηκε η δράση της thalidomide ως αντιαγγειογενετικουύ παράγοντα στην θεραπεία πλεγματοειδών νευρινωμάτων. Αρχικά, συμμετείχαν 20 ασθενείς με πλεγματοειδή νευρινώματα μη δεκτικά άλλης θεραπευτικής παρέμβασης, χωρίς να απαιτείται απόδειξη επέκτασης του όγκου. Κατά την πορεία της μελέτης 6 ασθενείς εγκατέλειψαν ή εξαιρέθηκαν από το πρωτόκολλο. Στους υπόλοιπους 14 το φάρμακο ήταν γενικά καλά ανεκτό στη δόση των 200mg/d και οι συγγραφείς πρότειναν την διεξαγωγή phase II μελέτης με μεγαλύτερες δόσεις. Σε άλλη phase I μελέτη χρησιμοποιήθηκε ο παράγοντας farnesyltransferase inhibitor tipifarnib, ένας από του στόματος χορηγούμενος αναστολέας της δράσης του RAS που σκοπό έχει να υποκαταστήσει την έλλειψη της δράσης της νευροϊνωματίνης ως αναστολέα της ενδοκυττάριας ενεργοποίησης του RAS και να προκαλέσει αναστολή της αύξησης των πλεγματοειδών νευρινωμάτων. Στη phase I μελέτη το φάρμακο έγινε καλά ανεκτό από 17 ασθενείς και η phase II μελέτη με την χρήση της ίδιας ουσίας και placebo είναι σε εξέλιξη.
Όπως αναφέρθηκε, η δράση διαφόρων κυτταροκινών ενοχοποιείται για την ανάπτυξη των πλεγματοειδών νευρινωμάτων στην NF1. Για την αντιμετώπιση αυτής της παραμέτρου της παθοφυσιολογίας των νευρινωμάτων χρησιμοποιήθηκε ο παράγοντας pirfenidone, 5-methyl-1-pnenyl-2-(1H)-pyridone, που είναι ευρέως φάσματος αντιινώδης ουσία, η οποία μπορεί και ρυθμίζει τις δράσεις κυτταροκινών (fibroblast growth factor, epidermal growth factor, platelet-derived growth factor κ.α.), όπως αποδείχθηκε από τη δράση της σε άλλες παθήσεις και in vitro. Σε phase II μελέτη με 24 ενήλικους ασθενείς με NF1, στο τέλος της θεραπείας τέσσερις ασθενείς παρουσίασαν μείωση του μεγέθους του όγκου κατά τουλάχιστον 15% και 17 ασθενείς παρέμειναν σταθεροί, σύμφωνα με τον απεικονιστικό έλεγχο που διενεργήθηκέ με τρισδιάστατη MRI. Οι συγγραφείς προτείνουν περαιτέρω μελέτη της χρησιμότητας της ουσίας στην αντιμετώπιση των νευρινωμάτων. Τέλος, η συμβατική χημειοθεραπεία δεν έχει χρησιμοποιηθεί ιδιαίτερα στα πλεγματοειδή νευρινώματα για το φόβο της κακοήθους εξαλλαγής και λίγα στοιχεία είναι διαθέσιμα. Μόνο ο συνδυασμός methotrexate και vincristine μελετάται ως επιλογή σε επεκτεινόμενα ανεγχείρητα πλεγματοειδή νευρινώματα σε παιδιά.
Όλες οι παραπάνω μελέτες εμφανίζουν τα μειονεκτήματα του μικρού αριθμού ασθενών και των διαφορετικών κριτηρίων εισόδου των ασθενών στο θεραπευτικό πρωτόκολλο καθιστώντας δύσκολή τη σύγκριση των αποτελεσμάτων τους. Σε εξέλιξη βρίσκεται μεγάλη πολυκεντρική μελέτη που σκοπό έχει να συγκεντρώσει 300 ασθενείς με NF1 και πλεγματοειδή νευρινώματα μισοί εκ των οποίων ενήλικες και μισοί ανήλικοι, με το ένα τρίτο των νευρινωμάτων να εντοπίζεται στην περιοχή κεφαλής/τραχήλου, το ένα τρίτο επιφανειακά στο κορμό και στα άκρα και το υπόλοιπο ένα τρίτο στον κορμό και τα άκρα μεν αλλά σε βαθύτερες θέσεις. Στη συνέχεια προβλέπεται να μελετηθεί η κλινική πορεία και η βιολογική συμπεριφορά των νευρινωμάτων, να οριστεί ένα αντικειμενικό πρωτόκολλο ογκομέτρησης των πλεγματοειδών νευρινωμάτων με τη χρήση MRI και να δημιουργηθεί ένα δίκτυο ερευνητικών κέντρων που θα στηρίξει μελλοντικές κλινικές μελέτες στην κατεύθυνση της θεραπείας αυτών των βλαβών.
Σε πρόσφατη μελέτη με 476 ασθενείς με NF1, οι συγγραφείς εντόπισαν 25 περιπτώσεις MPNSTs, όπου σε όλες διαπιστώθηκαν παθολογοανατομικά στοιχεία καλοηθών πλεγματοειδών νευρινωμάτων, ενισχύοντας τον ισχυρισμό της συνήθους ανάπτυξης των MPNSTs επί εδάφους πλεγματοειδών νευρινωμάτων. Επιπλέον, η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι ασθενείς με NF1 που φέρουν εσωτερικά πλεγματοειδή νευρινώματα εμφανίζουν 18 φορές υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης MPNSTs σε σχέση με αυτούς που δεν έχουν και ότι η παρουσία υποδορίων νευρινωμάτων πολλαπλασιάζει την πιθανότητα ανάπτυξης εσωτερικών πλεγματοειδών νευρινωμάτων κατά τρεις φορές.
Όπως αναφέρθηκε τα MPNSTs αποτελούν σημαντική αιτία θανάτου στην NF1. Η πρόγνωση για πενταετή επιβίωση των ασθενών με NF1 που προσβάλλονται από MPNSTs κυμαίνεται από 21-41% και είναι χειρότερη από τις σποραδικές περιπτώσεις. Η κακή πρόγνωση οφείλεται στην αυξημένη συχνότητα μεταστάσεων των MPNSTs στο ήπαρ, στους πνεύμονες, στους λεμφαδένες, στον εγκέφαλο, στα οστά, στο δέρμα και στην οπισθοπεριτοναική περιοχή. Η επιθετική βιολογική συμπεριφορά και ο υψηλός ρυθμός μεταστάσεων των MPNSTs έχει εν μέρει αποδοθεί και στην παρουσία αυξημένων επιπέδων μεμβρανικών γλυκοπρωτεϊνών που σχετίζονται με την κυτταρική αύξηση, τη μετανάστευση και τη διηθητική ικανότητα. Τέτοιου τύπου γλυκοπρωτεΐνη αποτελεί και το CD44 του οποίου η δράση στην επιφάνεια νεοπλασματικών κυττάρων του Schwann και η αυξημένη έκφραση σε όγκους έχει συσχετιστεί με αυξημένη διηθητική δράση και κακή πρόγνωση.
Λόγω της κακής πρόγνωσης, η έγκαιρη διάγνωση είναι η καλύτερη θεραπεία. Οι υψηλού κινδύνου ασθενείς με NF1, πρέπει να υποβάλλονται σε προληπτικό απεικονιστικό έλεγχο, κατά προτίμηση με MRI, και να βρίσκονται υπό τακτική παρακολούθηση για την έγκαιρη και κατάλληλη εφαρμογή αντικαρκινικών θεραπευτικών δράσεων.
Όγκοι Κεντρικού Νευρικού Συστήματος στην NF1.
Οι αλλαγές στο γονίδιο της νευρινωμάτωσης και η επίδραση αυτών των αλλαγών στα αστροκύτταρα και τα κύτταρα του Schwann σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες ογκογένεσης, έχουν σαν αποτέλεσμα οι ασθενείς με NF1 να εμφανίζουν μία προδιάθεση για την ανάπτυξη καλοήθων και κακοηθών όγκων σε όλο το σώμα με το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) να αποτελεί μία εντόπιση με αυξημένη συχνότητα και ιδιαίτερη σημασία για την κλινική εικόνα και την πρόγνωση των ασθενών αυτών. Η πλειονότητα των ενδοκρανίων νεοπλασμάτων χαρακτηρίζονται ως καλοήθη πιλοκυτταρικά αστροκυττώματα και ενδέχεται να εντοπίζονται οπουδήποτε στον εγκέφαλο, αν και τα οπτικά νεύρα, το οπτικό χίασμα και το στέλεχος είναι οι θέσεις όπου απαντώνται συχνότερα. Τα γλοιώματα στην NF1 εμφανίζουν δύο ιδιαίτερα χαρακτηριστικά, τον χαμηλό ρυθμό αύξησης και την πιθανότητα της αυτόματης υποστροφής, που τα διακρίνουν από γλοιώματα που εμφανίζονται στον υπόλοιπο πληθυσμό, αν και ενίοτε παρουσιάζουν πιο επιθετικό χαρακτήρα με δραματικές κλινικές επιπτώσεις. Οι δύο αυτές ιδιαιτερότητες έχουν ως αποτέλεσμα την καλύτερη πρόγνωση των ασθενών, αλλά και την ύπαρξη ενδοιασμών όσον αφορά στην θεραπευτική προσέγγιση. Η σχετικά ασυνήθης εξαλλαγή τους σε κακοηθέστερες μορφές οφείλεται σε αυξημένη έκφραση υποδοχέων αυξητικών παραγόντων, την παρουσία μορίων που προάγουν την επέκταση του όγκου καθώς και την απενεργοποίηση ρυθμιστών της κυτταρικής λειτουργίας.
Οι αλλαγές στο γονίδιο της νευρινωμάτωσης και η επίδραση αυτών των αλλαγών στα αστροκύτταρα και τα κύτταρα του Schwann σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες ογκογένεσης, έχουν σαν αποτέλεσμα οι ασθενείς με NF1 να εμφανίζουν μία προδιάθεση για την ανάπτυξη καλοήθων και κακοηθών όγκων σε όλο το σώμα με το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) να αποτελεί μία εντόπιση με αυξημένη συχνότητα και ιδιαίτερη σημασία για την κλινική εικόνα και την πρόγνωση των ασθενών αυτών. Η πλειονότητα των ενδοκρανίων νεοπλασμάτων χαρακτηρίζονται ως καλοήθη πιλοκυτταρικά αστροκυττώματα και ενδέχεται να εντοπίζονται οπουδήποτε στον εγκέφαλο, αν και τα οπτικά νεύρα, το οπτικό χίασμα και το στέλεχος είναι οι θέσεις όπου απαντώνται συχνότερα. Τα γλοιώματα στην NF1 εμφανίζουν δύο ιδιαίτερα χαρακτηριστικά, τον χαμηλό ρυθμό αύξησης και την πιθανότητα της αυτόματης υποστροφής, που τα διακρίνουν από γλοιώματα που εμφανίζονται στον υπόλοιπο πληθυσμό, αν και ενίοτε παρουσιάζουν πιο επιθετικό χαρακτήρα με δραματικές κλινικές επιπτώσεις. Οι δύο αυτές ιδιαιτερότητες έχουν ως αποτέλεσμα την καλύτερη πρόγνωση των ασθενών, αλλά και την ύπαρξη ενδοιασμών όσον αφορά στην θεραπευτική προσέγγιση. Η σχετικά ασυνήθης εξαλλαγή τους σε κακοηθέστερες μορφές οφείλεται σε αυξημένη έκφραση υποδοχέων αυξητικών παραγόντων, την παρουσία μορίων που προάγουν την επέκταση του όγκου καθώς και την απενεργοποίηση ρυθμιστών της κυτταρικής λειτουργίας.
Τα γλοιώματα της οπτικής οδού (optic pathway gliomas – OPGs), αποτελούν τον συχνότερο τύπο ενδοκράνιας κακοήθειας στην NF1. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων πρόκειται για χαμηλής κακοήθειας (grade I) πιλοκυτταρικά αστροκυττώματα, σύμφωνα με τα κριτήρια της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας. Μπορούν να αναπτυχθούν σε οποιοδήποτε σημείο της οπτικής οδού, από την ενδοκογχική μοίρα των οπτικών νεύρων και το οπτικό χίασμα έως την οπτική ακτινοβολία και τον φλοιό του ινιακού λοβού. Η αμφοτερόπλευρη εντόπιση στα οπτικά νεύρα είναι ένα αποκλειστικό χαρακτηριστικό της NF1, ενώ η διάκριση των όγκων του χιάσματος από αυτούς του υποθαλάμου και της τρίτης κοιλίας συχνά παρουσιάζει δυσκολίες και διαμορφώνεται η τάση να αντιμετωπίζονται ως μία οντότητα όσον αφορά στην κλινική πορεία, την θεραπεία και την πρόγνωση.
Επί του συνόλου των ενδοκράνιων όγκων της παιδικής ηλικίας, μόνο ένα 2%- 5% αφορά στην οπτική οδό με την NF1 όμως να εμπλέκεται στο 70% αυτών των περιπτώσεων. Στους ασθενείς με NF1 η συχνότητα εμφάνισης των OPGs κυμαίνεται μεταξύ 6,6-20% στη διεθνή βιβλιογραφία κυρίως λόγω του διαφορετικού τρόπου συλλογής των στοιχείων από τους ερευνητές. Εντούτοις, η πλειοψηφία των ερευνών που έγιναν σε κέντρα αναφοράς της νόσου και στις οποίες αξιολογήθηκαν τόσο συμπτωματικοί όσο και ασυμπτωματικοί ασθενείς, αναφέρει ένα επιπολασμό των ΟΡGs της τάξης του 15-20%. Στους προσβεβλημένους ασθενείς η μεμονωμένη ετερόπλευρη εμφάνιση των ΟΡGs κυμαίνεται από 30% έως 38%, ενώ η ταυτόχρονη προσβολή των δύο οπτικών νεύρων εμφανίζεται στο 30%. Συμμετοχή μόνο του χιάσματος παρατηρείται σε ποσοστό μέχρι 14% (σε αντίθεση με παιδιά χωρίς NF1 όπου η συχνότερη εντόπιση είναι στο χίασμα), ενώ σε συνδυασμό με τα οπτικά νεύρα το χίασμα προσβάλλεται σε ποσοστά που κυμαίνονται από 19% έως 52%. Τα οπτικά γλοιώματα στην NF1 είναι ένα φαινόμενο που εμφανίζεται κατά κύριο λόγο στην πρώτη δεκαετία της ζωής. Έρευνες θέτουν την μέση ηλικία για την ανάπτυξη ΟΡGs να κυμαίνεται από τα 4,2 έως τα 5,2 χρόνια, ενώ αναφέρονται και νεαρότερες ηλικίες σε κέντρα όπου εφαρμόζεται συστηματικός προληπτικός έλεγχος με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI) όλων των ασθενών με NF1 από τη στιγμή της διάγνωσης της νόσου. Τα παιδιά με NF1 ηλικίας κάτω των έξι ετών αποτελούν την ομάδα που βρίσκεται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την ανάπτυξη OPGs.
Η φυσική πορεία και εξέλιξη των ΟΡGs αποτελεί αντικείμενο μεγάλου ενδιαφέροντος από τη στιγμή που διατυπώθηκε η άποψη ότι αυτά τα νεοπλάσματα συμπεριφέρονται με καλοηθέστερο τρόπο στους ασθενείς με ΝF1 σε σχέση με σποραδικές περιπτώσεις οπτικών γλοιωμάτων, άποψη η οποία επιβεβαιώθηκε από μία σειρά μεταγενέστερων ερευνών. Η κατανόηση των μηχανισμών αυτών είναι κρίσιμη για την επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής προσέγγισης αυτών των ασθενών. Σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε από τους Listernick και συναδέλφους σε υλικό 33 ασθενών με NF1 και ΟΡGs, μόνο οκτώ εμφάνιζαν συμπτώματα, ενώ στο 76% των περιπτώσεων η ανακάλυψη του όγκου αποτελούσε τυχαίο εύρημα. Η συστηματική παρακολούθηση αυτών των ασθενών με νευροαπεικονιστικές μεθόδους και οφθαλμολογική εξέταση (μέση διάρκεια 2,4 και 3,4 έτη αντίστοιχα), έδειξε ότι μόνο το 9% των ασθενών εμφάνισαν αύξηση του όγκου ή έκπτωση της όρασης. Χαρακτηριστικό είναι ότι επρόκειτο για ασθενείς με εντόπιση του όγκου στο χίασμα, ενώ κανείς από τους όγκους που εντοπίζονταν στα οπτικά νεύρα δεν παρουσίασε αξιοσημείωτη εξέλιξη.
Ακόμη, ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό των ΟΡGs, είναι η ενίοτε παρατηρούμενη αυτόματη υποστροφή τους, στοιχείο που συνηγορεί υπέρ της μάλλον καλοήθους φύσης τους. Αν και η ακριβής συχνότητα του φαινομένου καθώς και ο μηχανισμός που το προκαλεί δεν είναι γνωστά, εντούτοις για τον τελευταίο διάφορες θεωρίες έχουν διατυπωθεί, όπως η νέκρωση των κυττάρων του όγκου, η απόπτωση των καρκινικών κυττάρων με ρυθμό μεγαλύτερο από αυτό της παραγωγής τους ή η ύπαρξη ενδοκρινικών ή ανοσολογικών μηχανισμών που οδηγούν προς αυτή την κατεύθυνση. Η υποστροφή του όγκου μπορεί να εκδηλωθεί με μείωση του συνολικού μεγέθους του όγκου ή και με μείωση της έντασης του σήματός του στην μαγνητική τομογραφία, ενώ συνήθως, συνοδεύεται και από βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων. Οι Parsa και συνάδελφοι μελέτησαν 13 ασθενείς με ΟΡGs εκ των οποίων οι τέσσερις έπασχαν από NF1. Μείωση του όγκου παρατηρήθηκε σε 12, ενώ 3 στους 4 ασθενείς με NF1 παρουσίασαν βελτίωση στην οπτική οξύτητα. Εντούτοις, παρά την καλοηθέστερη κλινική συμπεριφορά σε σχέση με τις σποραδικές περιπτώσεις OPGs και το γεγονός ότι συχνά τα OPGs στην NF1 αποτελούν τυχαία ευρήματα στα πλαίσια απεικονιστικού ελέγχου ρουτίνας, ενίοτε παρουσιάζουν σημαντική διόγκωση με αποτέλεσμα να προκαλούν πιεστικά φαινόμενα στις γειτονικές περιοχές. Οι ανωμαλίες στην όραση και τα σημεία της υποθαλαμικής δυσλειτουργίας αποτελούν τις συχνότερες εκδηλώσεις. Τα οφθαλμολογικά προβλήματα ποικίλλουν, ανάλογα με την εντόπιση του όγκου εντός της οπτικής οδού. Τα σημεία της υποθαλαμικής δυσλειτουργίας απαντώνται στην πλειονότητα των περιπτώσεων σε όγκους του χιάσματος και συχνά περιλαμβάνουν και επέκταση του όγκου στις δομές της περιοχής του υποθαλάμου. Εκδηλώνονται με την μορφή της πρόωρης εφηβείας καθώς και άλλων ενδοκρινοπαθειών. H κυρίαρχη άποψη είναι πως τα νεοπλάσματα πέριξ του χιάσματος προκαλούν συμπτώματα όταν η ανάπτυξή τους είναι τέτοια που προκαλεί διαταραχές στις ανασταλτικές δράσεις επί του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων. Στις υπάρχουσες μελέτες η συχνότητα της συσχέτισης της πρώιμης ήβης με γλοιώματα της οπτικής οδού σε σχέση με το σύνολο του ασθενών με NF1 κυμαίνεται από 26-39%, με την επιταχυνόμενη αύξηση αλλά και επιβράδυνση σε ύψος να αποτελεί συνήθως το πρώτο σύμπτωμα πριν την ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου. Tα ΟΡGs και ιδιαίτερα αυτά της περιοχής του χιάσματος μπορούν να εκδηλωθούν και με την μορφή συστηματικής νόσου, αφού ανάλογα με την εντόπιση και το μέγεθος τους μπορούν να προκαλέσουν αναπτυξιακή καθυστέρηση, διαταραχές συμπεριφοράς ή στασιμότητα βάρους. Βεβαίως δεν λείπει και η τυπική συμπτωματολογία της ενδοκράνιας υπέρτασης με κεφαλαλγίες, ναυτία και εμέτους. Όχι σπάνια μπορεί να εκδηλωθούν με διάταση του κοιλιακού συστήματος ή και υδροκεφαλία, ή οποία μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα πυραμιδική συνδρομή (συνήθως ημιπάρεση), αταξία και κώμα .
Κυρίαρχο ρόλο στην νευροαπεικόνιση έχει η MRI, η οποία παρέχει υψηλή διακριτική δυνατότητα για τις δομές του κεντρικού νευρικού συστήματος, ενώ η δυνατότητα της χρήσης ενδοφλέβιου σκιαστικού (γαδολίνιο) παρέχει και την δυνατότητα της ασφαλούς διαφοροδιάγνωσης από τις αμαρτωματώδεις βλάβες της νόσου οι οποίες δεν προσλαμβάνουν σκιαστικό.
Τα οπτικά προκλητά δυναμικά (VΕP) έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί στον έλεγχο των παιδιών με NF1 και αναφορές στη βιβλιογραφία δίνουν 100% ευαισθησία και 60% ειδικότητα στην ανίχνευση βλαβών, ακόμη και σε ασυμπτωματικούς ασθενείς ή και σε ασθενείς με αρνητική οφθαλμολογική εξέταση. Εντούτοις, υπάρχουν και περιπτώσεις όπου ανωμαλίες στα VEP παρουσιάζονται και σε περιπτώσεις όπου δεν υπάρχει οπτικό γλοίωμα αλλά απλά μία εκτασία της σκληράς μήνιγγας που περιβάλλει το νεύρο, ενώ δεν πρέπει να ξεχνούμε το ότι και η συνεργασία του μικρού ασθενούς μπορεί να μην είναι ιδιαίτερα ικανοποιητική σε ηλικίες μικρότερες των 5 ετών. Τα VEP παραμένουν ένα χρήσιμο εργαλείο που βοηθά στην πρώιμη διάγνωση των βλαβών, με την επιφύλαξη των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων καθώς πρόκειται για μία εξέταση τα αποτελέσματα της οποίας είναι γενικότερα επηρεασμένα στα παιδιά που πάσχουν από NF1. Ο συνδυασμός τους με τις άλλες διαγνωστικές μεθόδους ελέγχου δίνει τα πλέον αξιόπιστα αποτελέσματα.
Σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με NF1, από πλευράς προληπτικών εξετάσεων ιδιαίτερη σημασία δίδεται στους επαναλαμβανόμενους οφθαλμολογικούς ελέγχους, οι οποίοι καλό είναι να αρχίζουν αμέσως μετά την διάγνωση της νόσου. Πλήρης οφθαλμολογικός έλεγχος πρέπει να γίνεται τουλάχιστον μία φορά το χρόνο στις ηλικίες κάτω των έξι ετών, μια και σε αυτή την ηλικιακή ομάδα εμφανίζεται η πλειονότητα των ΟΡGs, ενώ σε μεγαλύτερες ηλικίες μπορεί να γίνεται και σε αραιότερα χρονικά διαστήματα, αν και ερευνητές προτείνουν ο ετήσιος οφθαλμολογικός έλεγχος να πραγματοποιείται μέχρι την ηλικία των δέκα ετών. Ο νευροαπεικονιστικός έλεγχος ρουτίνας (μία φορά το χρόνο) δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών εκτός και αν προκύψουν ευρήματα από τον οφθαλμολογικό έλεγχο, οπότε η χρήση της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου είναι απαραίτητη. Οι ασθενείς αυτής της κατηγορίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά και για την εκδήλωση συμπτωμάτων πρώιμης ήβης, όπως η απότομη αύξηση αλλά και επιβράδυνση της αύξησης του ύψους ή η πρόωρη εμφάνιση των δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου, στοιχεία ενδεικτικά της ύπαρξης βλάβης στην περιοχή του χιάσματος-υποθαλάμου που απαιτούν άμεση διερεύνηση.
Επιθετική θεραπευτική παρέμβαση απαιτείται όταν ο όγκος εμφανίζει νευροαπεικονιστική ή κλινική επιδείνωση. Tα οπτικά γλοιώματα που εντοπίζονται μόνο στα οπτικά νεύρα συνήθως προκαλούν συμπτώματα λόγω αύξησης του μεγέθους τους, όπως πρόπτωση του οφθαλμού, πόνο και απώλεια της όρασης. Η χειρουργική αντιμετώπιση των εντοπισμένων στα οπτικά νεύρα γλοιωμάτων έχει ένδειξη μόνο στις περιπτώσεις που ο όγκος προκαλεί συμπτώματα και είναι δυνατή η πλήρης αφαίρεσή του, όταν υπάρχει κίνδυνος για οπίσθια επέκταση του αναπτυσσόμενου νεοπλάσματος, αν και υπάρχουν λίγα στοιχεία για να υποστηριχθεί η άποψη αυτή, ή για αισθητικούς λόγους σε οφθαλμούς με μεγάλη πρόπτωση. Επιπρόσθετη θεραπευτική παρέμβαση δεν απαιτείται με την εξαίρεση της περιορισμένης ακτινοβόλησης ή χημειοθεραπείας του όγκου πριν την εξαίρεση, με σκοπό τη μείωση του μεγέθους του.
Λόγω της γειτνίασης των γλοιωμάτων του χιάσματος/υποθαλάμου με ζωτικές περιοχές του εγκεφάλου, η αντιμετώπισή τους είναι πολυπλοκότερη και πιο προβληματική. Ενδείκνυται λοιπόν και σε αυτή την περίπτωση η στενή τους παρακολούθηση μετά την διάγνωση, αλλά και η ανάληψη επιθετικότερης θεραπευτικής δράσης σε ενδείξεις κλινικής ή νευροαπεικονιστικής επιδείνωσης.
Κατά καιρούς έχουν δοκιμαστεί όλες οι κλασικές μέθοδοι με διάφορα ποσοστά επιτυχίας.
Η χειρουργική αφαίρεση των όγκων, που έχει εφαρμοστεί ακόμη και για διαγνωστικούς σκοπούς, αποτελεί μία διαδικασία επίπονη που σπανίως οδηγεί στην πλήρη αφαίρεση του όγκου, ο οποίος λόγω της φύσης του (πιλοκυτταρικό αστροκύττωμα) είναι συμπαγής με τάση να διηθεί τους γύρω ιστούς. Εντούτοις, και η μη πλήρης αφαίρεση του όγκου έχει ενίοτε ένδειξη ειδικά σε περιπτώσεις όπου απαιτείται η άμεση άρση των συμπτωμάτων, όπως ο αποφρακτικός υδροκέφαλος, ή εκεί οπού εκτιμάται ότι θα επιβραδυνθεί η εξέλιξη της νόσου. Σε κάθε περίπτωση όμως χειρουργικής αντιμετώπισης απαιτείται συντηρητική προσέγγιση και συνεκτίμηση των νευρολογικών και ενδοκρινολογικών επιπτώσεων της επέμβασης. Επιπλέον, η χειρουργική παρέμβαση έχει ένδειξη στις περιπτώσεις γλοιωμάτων που εμφανίζουν ασυνήθη κλινικά και απεικονιστικά χαρακτηριστικά, όπως απέδειξε μελέτη όπου σε 9 από 17 περιπτώσεις όγκων με άτυπη κλινική εικόνα επί συνόλου 100 OPGs σε ασθενείς με NF1 η ιστολογική διάγνωση μετά από βιοψία δεν ήταν η τυπική του grade I πιλοκυτταρικού αστροκυττώματος.
Κατά καιρούς έχουν δοκιμαστεί όλες οι κλασικές μέθοδοι με διάφορα ποσοστά επιτυχίας.
Η χειρουργική αφαίρεση των όγκων, που έχει εφαρμοστεί ακόμη και για διαγνωστικούς σκοπούς, αποτελεί μία διαδικασία επίπονη που σπανίως οδηγεί στην πλήρη αφαίρεση του όγκου, ο οποίος λόγω της φύσης του (πιλοκυτταρικό αστροκύττωμα) είναι συμπαγής με τάση να διηθεί τους γύρω ιστούς. Εντούτοις, και η μη πλήρης αφαίρεση του όγκου έχει ενίοτε ένδειξη ειδικά σε περιπτώσεις όπου απαιτείται η άμεση άρση των συμπτωμάτων, όπως ο αποφρακτικός υδροκέφαλος, ή εκεί οπού εκτιμάται ότι θα επιβραδυνθεί η εξέλιξη της νόσου. Σε κάθε περίπτωση όμως χειρουργικής αντιμετώπισης απαιτείται συντηρητική προσέγγιση και συνεκτίμηση των νευρολογικών και ενδοκρινολογικών επιπτώσεων της επέμβασης. Επιπλέον, η χειρουργική παρέμβαση έχει ένδειξη στις περιπτώσεις γλοιωμάτων που εμφανίζουν ασυνήθη κλινικά και απεικονιστικά χαρακτηριστικά, όπως απέδειξε μελέτη όπου σε 9 από 17 περιπτώσεις όγκων με άτυπη κλινική εικόνα επί συνόλου 100 OPGs σε ασθενείς με NF1 η ιστολογική διάγνωση μετά από βιοψία δεν ήταν η τυπική του grade I πιλοκυτταρικού αστροκυττώματος.
Η ακτινοθεραπεία είναι επίσης προβληματική σε περιπτώσεις γλοιωμάτων της περιοχής του χιάσματος λόγω των ενδοκρινολογικών και νευροψυχολογικών ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων, με τους μικρότερους σε ηλικία ασθενείς να παρουσιάζουν την μεγαλύτερη ευαισθησία. Προηγούμενες μελέτες έχουν επισημάνει την ύπαρξη μαθησιακών διαταραχών και μειωμένου νοητικού πηλίκου μετά την ακτινοβόληση των ασθενών, ενώ οι επιπλοκές από τους ενδοκρινείς αδένες είναι συχνά έκδηλες με σαφή δυσμενή επίδραση στην υπόλοιπη ζωή των ασθενών. Αυτές έχουν να κάνουν συνήθως με ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης και κοντό ανάστημα, υποθυρεοειδισμό, άποιο διαβήτη, πρώιμη ήβη και πρωτοπαθή αμηνόρροια ή ακόμη και πλήρη ανεπάρκεια της υπόφυσης. Επιπλέον, πρέπει να επισημανθεί και η παράμετρος της προκαλούμενης αγγειακής βλάβης στην περιοχή που μπορεί σε βάθος χρόνου να οδηγήσει σε ισχαιμικά επεισόδια που θα επιδεινώσουν την νευρολογική κατάσταση του ασθενούς ή ενδεχομένως και να αποβούν μοιραία. Πρόσφατη μελέτη μάλιστα, επισημαίνει τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της δυνητικά επικίνδυνης επιπλοκής του συνδρόμου moyamoya σε ασθενείς με NF1 που αντιμετωπίστηκαν με συνεδρίες ακτινοθεραπείας λόγω συμπτωματικών οπτικών γλοιωμάτων. Επιπρόσθετα, η χρήση της ακτινοθεραπείας σε ασθενείς με NF1, μία ομάδα πληθυσμού με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη νεοπλασιών, μπορεί να προκαλέσει δευτεροπαθή ογκογένεση σε μεγαλύτερη συχνότητα (λόγω της μεταλλαξιογόνου δράσης της ακτινοβολίας σε κυτταρικό επίπεδο) σε άλλες περιοχές γειτονικές του όγκου ή ακόμα να μετατρέψει ένα πιλοκυτταρικό αστροκύττωμα από χαμηλού βαθμού κακοήθειας σε επιθετικό, με τον κίνδυνο να αυξάνει όσο μικρότερη είναι η ηλικία του ασθενούς.
Οι αναστολές σε σχέση με τη χρήση των χειρουργικών μεθόδων και της ακτινοθεραπευτικής, οδήγησε στην ανάπτυξη χημειοθεραπευτικών σχημάτων που αποτελούνται από ένα ή περισσότερα φάρμακα σε συνδυασμό για την αντιμετώπιση των συμπτωματικών και επεκτεινόμενων χιασματικών γλοιωμάτων. Ο συνδυασμός της βινκριστίνης (vincristine) και της καρβοπλατίνης (carboplatine), η οποία αποτελεί παράγωγο δεύτερης γενιάς της πλατίνας, σε κλινική μελέτη που αφορούσε 58 ασθενείς με ΟΡGs, εκ των οποίων οι 15 με NF1, έδωσε ικανοποιητικά αποτελέσματα όσον αφορά στην απάντηση των ασθενών στο θεραπευτικό σχήμα (58%) καθώς και στην πρόγνωση, με το 70% των ασθενών να μην παρουσιάζουν επέκταση του όγκου για μία τριετία. Η απάντηση στην θεραπεία ήταν ανεξάρτητη από την ύπαρξη της NF1, ενώ οι μικρότερης ηλικίας ασθενείς είχαν καλύτερα αποτελέσματα. Επιπλέον, οι Listernick et al, χρησιμοποίησαν μεμονωμένα την carboplatine σε 9 παιδιά με NF1 και ΟΡGs. Σε οκτώ από τους ασθενείς είχε επηρεασθεί η όραση πριν την εφαρμογή της θεραπείας, ενώ τέσσερις εμφάνιζαν και σημεία προϊούσας νόσου. Μετά την χορήγηση carboplatine για 15 κύκλους θεραπείας, σε δόση 560mg/m2 κάθε 4 εβδομάδες, κανένας από τους ασθενείς δεν εμφάνισε σημεία επέκτασης του όγκου, σε τέσσερις υπήρξε ακτινολογικά εμφανής συρρίκνωση του όγκου, ενώ δύο είχαν και βελτίωση της όρασης. Η τοξικότητα που αναφέρθηκε ήταν ελάχιστη. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της carboplatine επιβεβαιώνεται και από ακόμη μία έρευνα που πραγματοποιήθηκε σε μικτό δείγμα παιδιών (με και χωρίς NF1) με επεκτεινόμενα ΟΡGs, όπου το ικανοποιητικό θεραπευτικό αποτέλεσμα συνδυάστηκε με περιορισμένες τοξικές αντιδράσεις από τις οποίες οι σπουδαιότερες ήταν η ουδετεροπενία και κυρίως η θρομβοπενία. Εναλλακτικά στην χρήση του συνδυασμού carboplatine-vincristine, εφαρμόζεται ο συνδυασμός tioguanine-procarbazine-mitolactol-lomustine-vinristine, ενώ και η εισαγωγή της temozolomide έχει δώσει ικανοποιητικά αποτελέσματα σε χαμηλής κακοήθειας αστροκυττώματα.
Ο κύριος θεραπευτικός στόχος στους ασθενείς με επιθετικά ή συμπτωματικά ΟΡGs είναι να επιτύχθει την διασφάλιση της καλύτερης δυνατής ποιότητας ζωής, με διατήρηση φυσιολογικής όρασης και λειτουργίας των ενδοκρινών αδένων και παράλληλη ελαχιστοποίηση των παρενεργειών της χορηγούμενης θεραπείας. Η χρήση της χημειοθεραπείας έχει αποδειχτεί πως καθυστερεί ή και αναβάλλει έπ’αόριστον την εφαρμογή των περισσότερο κλασικών μεθόδων (εγχείρηση, ακτινοθεραπεία) και συμβάλλει σημαντικά στην αποφυγή των τοξικών επιδράσεων της ακτινοβολίας στο ΚΝΣ, με αποτέλεσμα την διατήρηση του νοητικού πηλίκου και των λοιπών νευροψυχολογικών παραμέτρων των ασθενών στα επίπεδα προ της θεραπείας.
Σε αντίστοιχα αποτελέσματα οδήγησε τους Pollack και συναδέλφους η έρευνα που πραγματοποίησαν σε 21 ασθενείς με NF1 και γλοίωμα του στελέχους. Δώδεκα από τους ασθενείς εμφάνιζαν συμπτωματολογία, όπως συμπτώματα αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης συνέπεια του υδροκεφάλου και νευροπάθειες των εγκεφαλικών συζυγιών, εντούτοις μόνο σε 4 ασθενείς χρειάστηκε συγκεκριμένη θεραπευτική παρέμβαση (εκτομή, ακτινοθεραπεία), ενώ σε άλλους 4 με όγκο της οροφής της 4ης κοιλίας, απαιτήθηκε η τοποθέτηση κοιλοπεριτοναϊκής παροχέτευσης. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (μέσος όρος 3,7 χρόνια), 9 ασθενείς παρουσίασαν νευροαπεικονιστική επιδείνωση και μόνο τρεις κλινική. Οι ερευνητές διαχώρισαν τους ασθενείς σε ομάδες ανάλογα με την εντόπιση και τα νευροαπεικονιστικά χαρακτηριστικά του όγκου και κατέληξαν στο συμπέρασμα πως οι βλάβες με τη μεγαλύτερη πιθανότητα να απαιτήσουν θεραπευτική παρέμβαση είναι οι καλά αφοριζόμενες που προσλαμβάνουν σκιαστικό, οι οποίες στην προκειμένη περίπτωση αποτελούσαν το 30% (Ν = 7). Όλοι οι ασθενείς ήταν εν ζωή κατά την εποχή της δημοσίευσης.
Κατά κανόνα τα γλοιώματα του στελέχους στην NF1 συμπεριφέρονται πολύ λιγότερο επιθετικά σε σχέση με τις σποραδικές περιπτώσεις. Αν και τα περισσότερα παραμένουν ασυμπτωματικά ή τουλάχιστον παραμένουν σταθερά χωρίς θεραπεία, εντούτοις μπορούν να αποτελέσουν κίνδυνο για τη ζωή του ασθενούς. Συχνά, ο ίδιος ο όγκος δεν απαιτεί αντιμετώπιση και η τοποθέτηση μιας κοιλοπεριτοναϊκής παροχέτευσης για την αντιμετώπιση του αποφρακτικού υδροκεφάλου αρκεί. Η ακτινοθεραπεία προτιμάται στις περιπτώσεις διάχυτων γλοιωμάτων του στελέχους στις ηλικίες άνω των τριών ετών. Η χειρουργική παρέμβαση έχει τα καλύτερα αποτελέσματα στις περιπτώσεις εντοπισμένων συμπτωματικών όγκων του στελέχους, όπου η ιστολογική διάγνωση μπορεί να αποκαλύψει και υψηλότερης κακοήθειας αστροκυττώματα (grade II, III, IV), ενώ αν και υπήρξαν αρχικά κάποια ενθαρρυντικά αποτελέσματα από την χρήση της χημειοθεραπείας ακόμη δεν έχουν καθοριστεί με ακρίβεια οι κατάλληλοι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες και σχήματα (vincristine, carboplatine, etoposide, temozolomide κ.α.) .
Εκτός των άλλων, τα παιδιά με NF1 φαίνεται να αντιμετωπίζουν και αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης και άλλων εν δυνάμει κακοηθών νεοπλασιών εκτός της οπτικής οδού και του στελέχους. Οι μέχρι τώρα έρευνες δείχνουν ότι υπάρχει μία αυξημένη συχνότητα καλοηθών και κακοηθών όγκων όπως αστροκυτώματα, επενδυμώματα, μηνινγγιώματα, νευροσαρκώματα και μυελοβλαστώματα, ιδιαίτερα στα παιδιά που εμφανίζουν οπτικά γλοιώματα. Η συχνότητα των νεοπλασιών αυτών κυμαίνεται από 1-3% των ασθενών, με την παρεγκεφαλίδα και τον φλοιό του εγκεφάλου να αποτελούν δύο από τις συχνότερες θέσεις εντόπισης. Η φυσική ιστορία αυτών των όγκων μοιάζει με αυτή των σποραδικών όγκων που απαντώνται στο γενικό πληθυσμό και όταν εμφανίζουν συμπτώματα η πρόγνωση είναι κακή, ενώ δεν υπάρχει κάποια ειδικότερη αντιμετώπιση αυτών. Σε μία συνολική θεώρηση του φαινομένου της ογκογένεσης στο ΚΝΣ στην NF1, αν και αποτελεί κυρίως χαρακτηριστικό της παιδικής ηλικίας ο αυξημένος κίνδυνος παραμένει εφ’ όρου ζωής, ενώ η εμφάνιση των όγκων σε μεγαλύτερη ηλικία, η παρουσία συμπτωμάτων κατά τον καιρό της διάγνωσης και η εντόπιση του όγκου εκτός της οπτικής οδού αποτελούν ανεξάρτητους κακούς προγνωστικούς παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τον σχεδιασμό της θεραπευτικής αντιμετώπισης.
Μία από τις σχεδόν παθογνωμονικές εκδηλώσεις της NF1 στο ΚΝΣ είναι τα αποκαλούμενα «αγνώστου ταυτότητας φωτεινά αντικείμενα» (unidentified bright objects–UBOs), τα οποία απαντώνται σχεδόν αποκλειστικά στην NF1. Τα UBOs μέχρι πρόσφατα θεωρούνταν αδιευκρίνιστης ιστολογικής προέλευσης και διάφορες απόψεις είχαν κατατεθεί σε σχέση με την φυσική τους ιστορία. Εντούτοις, πλέον έχουν αναγνωριστεί ως καλοήθεις αμαρτωματώδεις βλάβες τυπικές της νόσου ως αποτέλεσμα ανώμαλης παραγωγής γλοιωτικού ιστού με αυξημένη περιεκτικότητα σε νερό, που σχεδόν πάντα υποστρέφονται με την πάροδο του χρόνου με την ενδεχόμενη απορρόφηση του ύδατος και την αντικατάστασή του με δυσπλαστική μυελίνη. Είναι χαρακτηριστικό της παιδικής ηλικίας με τη μεγαλύτερη συχνότητά τους να υπάρχει μεταξύ 4-10 ετών ενώ είναι σπάνιο να βρεθούν σε ενήλικους ασθενείς. Παρουσιάζονται ως εστίες παθολογικά αυξημένου μαγνητικού σήματος στις Τ2 ακολουθίες στην MRI. Αποτελούν το συχνότερο νευροαπεικονιστικό εύρημα στην NF1 με συχνότητα που κυμαίνεται από 38% έως 93% στους παιδιατρικούς ασθενείς. Η διαφορική διάγνωση από τα γλοιώματα, και ιδίως αυτά του στελέχους όπου γίνεται ενίοτε και η μεγαλύτερη σύγχυση, είναι συνήθως εύκολη μια και εμφανίζονται μόνο στις MRI-Τ2 ακολουθίες, δεν έχουν χωροκατακτητικά χαρακτηριστικά, δεν προσλαμβάνουν γαδολίνιο, δεν προκαλούν πιεστικά φαινόμενα και εστιακή συμπτωματολογία, και δεν χρειάζονται καμία θεραπευτική παρέμβαση. UBOs αναπτύσσονται εκτός από το στέλεχος και σε άλλες θέσεις όπως είναι κυρίως η παρεγκεφαλίδα και τα βασικά γάγγλια καθώς και τα ημισφαίρια του εγκεφάλου και το μεσολόβιο. Σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε από τους Iannaccone et al σε 16 ασθενείς με NF1 και UBOs, μόνο οι 10 παρουσίασαν παθολογικά VEP, ενδεικτικό του ότι τα αμαρτώματα αυτά δεν φαίνεται να επηρεάζουν απόλυτα τη συγκεκριμένη εξέταση.
Από ερευνητές έχει προταθεί η συμμετοχή των UBOs ως αιτιολογικού παράγοντα στην εμφάνιση μαθησιακών διαταραχών. Σε μελέτη 51 ασθενών που πραγματοποιήθηκε από τους North και συναδέλφοι, απεδείχθη ότι ενώ ο συνολικός μέσος όρος του IQ ήταν χαμηλότερος από αυτόν του γενικού πληθυσμού, στην ίδια την ομάδα της NF1 υπήρχαν διαφορές, πράγμα που οδήγησε τους ερευνητές στο συμπέρασμα ότι θα πρέπει να υπάρχει κάποιος παράγων που να επηρεάζει αυτή την παράμετρο. Μετά από προσεκτική μελέτη φάνηκε ότι η ομάδα με την παρουσία UBOs (62,5% των παιδιών) παρουσίαζε αρκετά μειωμένες επιδόσεις στις διάφορες δοκιμασίες σε σχέση με το υπόλοιπο 37,5%, του οποίου οι επιδόσεις και οι δεξιότητες δεν διέφεραν σημαντικά από αυτές του γενικού πληθυσμού, με αποτέλεσμα η ομάδα με τα αμαρτώματα να εμφανίζει αυξημένο κίνδυνο για μειωμένη ακαδημαϊκή επίδοση. Τα παραπάνω επιβεβαιώθηκαν και σε έρευνα των Feldmann και συνάδελφοι που πραγματοποιήθηκε με δείγμα 100 παιδιών με NF1 και ισάριθμη ομάδα ελέγχου, όπου και προέκυψε μειωμένη ικανότητα τόσο σε γνωσιακό επίπεδο όσο και στη λεπτή κινητικότητα ασθενών με NF1 που είχαν επιπλέον και παθολογική MRI εγκεφάλου. Εντούτοις, το γεγονός αυτό δεν αποτελεί σαφή απόδειξη ότι τα UBOs ευθύνονται αποκλειστικά για τις μαθησιακές διαταραχές, καθώς άλλες μελέτες συσχετίζουν τις μειωμένες ακαδημαϊκές επιδόσεις ασθενών με NF1 και με παραμέτρους όπως ο όγκος της φαιάς ουσίας και η αναλογία όγκου φαιάς προς όγκο λευκής ουσίας του εγκεφάλου, το μέγεθος του μεσολοβίου, καθώς και διαταραχές σε διαδικασίες όπως ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος (απόπτωση). Η απόπτωση είναι μία φυσιολογική διαδικασία που λαμβάνει χώρα σε διάφορα συστήματα και σε επίπεδο εγκεφάλου οδηγεί σε ανακατασκευή των νευρικών συνάψεων. Διακοπή ή καθυστέρηση της παραπάνω διαδικασίας έχει ως συνέπεια την ανάπτυξη υπερπλαστικών περιοχών με άτυπα μοντέλα νευρικών συνάψεων, τα οποία με τη σειρά τους ενοχοποιούνται για μαθησιακές διαταραχές.
Οφθαλμολογικές εκδηλώσεις και νευροοφθαλμολογικές επιπλοκές της NF1.
Τα οφθαλμολογικά σημεία και συμπτώματα έχουν σημαντικό ρόλο τόσο στη διάγνωση, όσο και στην πρόγνωση της νόσου. Μπορεί να προσβληθούν όλοι οι χιτώνες του οφθαλμού καθώς και να εμφανιστούν βλάβες σε όλο το μήκος της οπτικής οδού.
Η πλέον χαρακτηριστική και συνήθης βλάβη της νόσου είναι τα οζίδια του Lisch. Πρόκειται για καλοήθεις αμαρτωματώδεις βλάβες που εντοπίζονται στην ίριδα και εμφανίζονται ως σαφώς περιγεγραμμένες, ομαλές, ανάγγειες υπεγέρσεις της επιφάνειας της ίριδας, υβώδους σχήματος και κιτρινοκάστανης απόχρωσης. Η παθολογοανατομική μελέτη έδειξε ότι αποτελούνται από συνδυασμό ινοβλαστών, μαστοκυττάρων και χρωστικοφόρων κυττάρων που εμφανίζουν ομοιότητες με τα κύτταρα του Schwann, δηλαδή ένα πληθυσμό κυττάρων που παραπέμπει σε αυτόν των νευρινωμάτων που αναπτύσσονται στα περιφερικά νεύρα. Το μέγεθός τους ποικίλλει φτάνοντας τα 2mm ενώ ο αριθμός τους αυξάνει με τη ηλικία με αποτέλεσμα από την απουσία των οζιδίων κατά τη γέννηση, να εμφανίζονται σε ποσοστό 50% στην ηλικία των πέντε ετών, 75% στην ηλικία των δεκαπέντε ετών και σχεδόν στο σύνολο των ασθενών μετά την ηλικία των είκοσι ετών όπως προκύπτει από την συγκριτική ανάλυση των αποτελεσμάτων διαφόρων μελετών. Η αμφοτερόπλευρη εμφάνιση των οζιδίων του Lisch είναι ένα τυπικό χαρακτηριστικό της νόσου αλλά ακόμη και η αρκετά σπανιότερη ετερόπλευρη εμφάνιση τους είναι δυνατόν να αποτελεί εκδήλωση της λεγόμενης τμηματικής NF1 (segmental NF1) οπότε και απαιτείται λεπτομερής έλεγχος του ατόμου για ανεύρεση άλλων σημείων της νόσου. Πέρα από τη χρησιμότητά τους ως σημαντικοί διαγνωστικοί δείκτες, τα οζίδια του Lisch δεν φαίνεται να έχουν άλλη κλινική σημασία καθώς δεν επηρεάζουν την οπτική λειτουργία, δεν εξαλλάσσονται και ούτε φαίνεται να υπάρχει ισχυρή συσχέτιση με την εμφάνιση άλλων βλαβών.
χιτώνα, έχει επισημανθεί από διάφορους ερευνητές η ανάπτυξη υπέρχροων ή υπόχροων αμαρτωμάτων σε συχνότητες που κυμαίνονται από 35% ως και 100%. Πρόκειται για βλάβες των οποίων ο αριθμός αυξάνει με την ηλικία και η εμφάνισή τους σε αμιγώς παιδιατρικούς πληθυσμούς είναι λιγότερο συχνή.
Σοβαρότερες επιπτώσεις έχει η πιθανή εντόπιση πλεγματοειδούς νευρινώματος στον κόγχο ή το βλέφαρο. Η ανάπτυξη ενός πλεγματοειδούς νευρινώματος εντός του κόγχου συχνά συνδυάζεται με απλασία της μείζονος πτέρυγας του σφηνοειδούς οστού που μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση μηνιγγοκήλης με σφύζουσα πρόπτωση του προσβληθέντος οφθαλμού. Επιπλέον, μια και η ανάπτυξη των πλεγματοειδών νευρινωμάτων στην περιοχή του κόγχου τοποθετείται συχνά στην εμβρυϊκή ζωή υπάρχει επίδραση στην φυσιολογική ανάπτυξη του οφθαλμικού κόγχου. Έχει παρατηρηθεί επέκταση του μέσου κρανιακού βόθρου προς τον κόγχο, διόγκωση του χείλους του κόγχου, διάβρωση και επασβέστωση των οστών από επεκτεινόμενους όγκους και διεύρυνση των τρημάτων του κόγχου που χρησιμεύουν για τη δίοδο νεύρων και αγγείων. Εκτός από τη δυσπλασία των δομικών στοιχείων του κόγχου υπάρχει και το ενδεχόμενο προσβολής και των μαλακών μορίων (μυών, λίπους, μηνιγγικών στοιχείων και νεύρων) με συνολική αύξηση της μάζας τους, εμφάνισης βούφθαλμου και πρόπτωσης του οφθαλμού. Επίσης, σημαντική συσχέτιση παρατηρείται μεταξύ της ανάπτυξης πλεγματοειδούς νευρινώματος στο βλέφαρο και της εμφάνισης γλαυκώματος στον σύστοιχο οφθαλμό.
Σε μία γενικότερη προσέγγιση του γλαυκώματος στην NF1, παρατηρείται ότι στην πλειονότητα των περιπτώσεων πρόκειται για ετερόπλευρο δευτεροπαθές γλαύκωμα, συχνά συγγενές, ενώ το αμφοτερόπλευρο νεανικό γλαύκωμα είναι σπανιότερο. Αποτελεί μία επικίνδυνη για την όραση επιπλοκή που απαιτεί τοπική φαρμακευτική αγωγή και ενίοτε ειδικές επεμβάσεις στα πρόσθια μόρια του οφθαλμού. Επιπλέον, στους ασθενείς με NF1 παρατηρείται μία αυξημένη συχνότητα δυσπλασιών της γωνίας του προσθίου θαλάμου με χαρακτηριστικά γωνιοσκοπικά ευρήματα, όπως περιορισμένου εύρους ζώνη του ακτινωτού σώματος, άφθονες προεκβολές στην βάση της ίριδας και ήπια εμπρόσθια προβολή των δομών της γωνίας, γεγονός που προδιαθέτει για την εμφάνιση ανωμαλιών στην αποχέτευση του υδατοειδούς υγρού και την πιθανή αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Τέλος, σε πρόσφατη μελέτη οι συγγραφείς διαπίστωσαν αυξημένο επιπολασμό της μυωπίας (διαθλαστικό σφάλμα τουλάχιστον 0,5D) σε ομάδα ασθενών με NF1, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου.
Όπως έχει αναφερθεί, το κύριο νευροοφθαλμολογικό πρόβλημα που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς με NF1 προέρχεται από την ανάπτυξη γλοιωμάτων σε όλο το μήκος της οπτικής οδού από το ενδοκογχικό τμήμα του οπτικού νεύρου μέχρι τον φλοιό του ινιακού λοβού. Η ενδοκογχική εντόπιση ενός OPG μπορεί να παραμείνει ασυμπωματική όταν το μέγεθος του όγκου είναι μικρό και όταν ο όγκος σέβεται την αρχιτεκτονική του οπτικού νεύρου. Σε περίπτωση που ο όγκος καταστεί συμπτωματικός εκδηλώνεται με έκπτωση της όρασης, διαταραχές της κινητικότητας του βολβού και πρόκλησης πιεστικών φαινομένων που μπορεί να οδηγήσουν σε πρόπτωση του προσβεβλημένου οφθαλμού. Τα ενδοκογχικά γλοιώματα πρέπει να διαφοροδιαγιγνωστούν από την εκτασία του ελύτρου του οπτικού νεύρου (dural ectasia), που είναι μία καλοήθης ασυμπτωματική κατάσταση που εμφανίζεται ως σακοειδής διεύρυνση των μηνιγγικών στοιχείων που περιβάλλουν το οπτικό νεύρο και ενίοτε είναι και αμφοτερόπλευρη. Η πραγματοποίηση MRI στο επίπεδο των κόγχων με καταστολή του σήματος του λιπώδους ιστού παρέχει με ασφάλεια τη διάγνωση 260. Η ύπαρξη της εκτασίας του ελύτρου του οπτικού νεύρου δεν αποκλείει τη διάγνωση ενός OPG σε άλλη θέση, αφού οι δύο καταστάσεις μπορεί να συνυπάρχουν.
Παρά την καλοήθη κλινική πορεία, το χαμηλό ρυθμό αύξησης και την πιθανότητα της αυτόματης υποστροφής που παρουσιάζουν τα οπτικά γλοιώματα στην NF1, περίπου 20% των ασθενών εμφανίζουν μερική ή και πλήρη απώλεια της όρασης που μπορεί να εκδηλωθεί με μείωση της οπτικής οξύτητας και έκπτωση των οπτικών πεδίων αντίστοιχη με τη θέση του όγκου. Πρόσφατες μελέτες επιχείρησαν να αναδείξουν κλινικά χαρακτηριστικά των OPGs που να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο κλινικής και απεικονιστικής επιδείνωσης και επακόλουθη δυσμενή επίδραση στην όραση. Οι Balcer και συνάδελφοι θεωρούν ότι η έκπτωση της όρασης μπορεί να σχετίζεται με τη θέση και το μέγεθος του OPG στην MRI τη στιγμή της διάγνωσης. Σε μελέτη 43 παιδιατρικών ασθενών με NF1 και OPGs, παρατηρήθηκε έκπτωση της όρασης στο 47% του συνόλου, με τους ασθενείς που εμφάνιζαν OPGs πέραν του χιάσματος να εμφανίζουν συμπτώματα σε ποσοστό 62% και τους ασθενείς με OPGs της πρόσθιας οπτικής οδού σε ποσοστό 32%. Οι Gayre και συνάδελφοι κατέληξαν σε αντίστοιχα συμπεράσματα με τη χιασματική εντόπιση των OPGs να έχει χειρότερη πρόγνωση για την όραση σε σχέση με τα μεμονωμένα OPG των οπτικών νεύρων. Επιπλέον, οι ίδιοι ερευνητές αναφέρουν ότι η οπτική οξύτητα παρέμεινε ανεπηρέαστη στον οφθαλμό με την καλύτερη όραση σε αντίθεση με τον οφθαλμό με τη χειρότερη όραση όπου συχνά παρουσίαζε επιδείνωση ανεξάρτητα από την εφαρμογή ή όχι θεραπείας. Εντούτοις, η διόφθαλμη οπτική λειτουργία παρέμενε σχετικά σταθερή. Την καλύτερη πρόγνωση για την διόφθαλμη όραση των περιορισμένων στα οπτικά νεύρα OPGs σε σχέση με τα OPGs που επεκτείνονται προς το οπτικό χίασμα αναδεικνύει και η μελέτη του Thiagalingam. Σε 10ετή αναδρομική μελέτη 45 ασθενών (η πλειοψηφία των οποίων με NF1) με OPGs της πρόσθιας οπτικής οδού οι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι η κλινική συμπεριφορά του όγκου εξαρτάται εκτός από την εντόπισή του και από την οπτική οξύτητα τη στιγμή της διάγνωσης. Συγκεκριμένα, εντοπισμένα στο οπτικό νεύρο γλοιώματα με οπτική οξύτητα τουλάχιστον 5/10 (κατά Snellen) στον προσβεβλημένο οφθαλμό, παρουσίασαν μεγαλύτερη σταθερότητα και μικρότερη ανάγκη για θεραπευτική παρέμβαση. Η ίδια οπτική οξύτητα σε όγκους της περιοχής του χιάσματος δεν συνδυαζόταν με αντίστοιχη σταθερότητα του όγκου, ενώ η χαμηλή οπτική οξύτητα της τάξης του 1/10 στον προσβεβλημένο οφθαλμό σε χιασματικούς όγκους, συσχετίστηκε με υψηλότερο ρυθμό αύξησης του όγκου και ανάγκη για θεραπευτικές δράσεις. Στη μεγαλύτερη αναδρομική μελέτη που εξετάζει την επίδραση των κλινικών χαρακτηριστικών των OPGs στην πρόγνωση της οπτικής λειτουργίας των ασθενών, οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι όγκοι σε νεαρούς ασθενείς οι οποίοι ήταν συμπτωματικοί κατά τη διάγνωση καθώς και OPGs που εντοπίζονται μετά το οπτικό χίασμα παρουσιάζουν το μεγαλύτερο κίνδυνο κλινικής επιδείνωσης και πρόκλησης βλαβών στην όραση. Αντίθετα όμως με τους άλλους ερευνητές, δεν βρήκαν στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ της εντόπισης των συμπτωματικών όγκων και της εντόπισης των όγκων που ανακαλύφθηκαν σε τυχαίο έλεγχο, ούτε σημαντική συσχέτιση μεταξύ εντόπισης του OPG και ανάγκης μελλοντικής θεραπείας. Τέλος, πρόσφατη μελέτη εξετάζει την σπάνια εντόπιση ενός OPG στην οπτική ακτινοβολία. Τα OPGs σε αυτή την περίπτωση εμφανίζονται να είναι πιο επιθετικά, με τάση επέκτασης στη λευκή ουσία του κροταφικού και του ινιακού λοβού και συνδυάζονται με κακή οπτική λειτουργία και χαμηλή οπτική οξύτητα, κάτω από 1/10.
Η συχνότητα και το είδος των καρδιακών ανωμαλιών στην NF1 δεν είναι απόλυτα διευκρινισμένα. Στις οκτώ μεγαλύτερες μελέτες, η συχνότητα των συγγενών καρδιακών ανωμαλιών (ΣΚΑ) στην NF1, κυμαινόταν από 0,4 έως 8,6%. Εντούτοις, δεν είναι σίγουρο πως όλοι οι ασθενείς που περιλαμβάνονται πληρούν τα διαγνωστικά κριτήρια του NIH ή ότι όλες οι αναφερόμενες καρδιακές ανωμαλίες είναι αληθείς ΣΚΑ. Στη μεγαλύτερη και πλέον πρόσφατη μελέτη, αναφέρεται συχνότητα των ΣΚΑ 2% επί συνόλου 2322 ασθενών με NF1 σύμφωνα με τα κριτήρια του NIH. Στο γενικό πληθυσμό αναφέρεται μία συχνότητα 0,4 έως 0,9% ΣΚΑ επί των γεννήσεων ζώντων βρεφών. Αν και τα δείγματα πληθυσμού που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτές τις μελέτες δεν είναι απόλυτα συγκρίσιμα με το δείγμα των 2322 ασθενών με NF1, εντούτοις είναι τα στοιχεία είναι ενδεικτικά μίας αυξημένης συχνότητας εμφάνισης ΣΚΑ σε ασθενείς με NF1. Σε όλες τις αρχικές οκτώ μελέτες, ένα από τα κύρια κλινικά χαρακτηριστικά είναι η ύπαρξη στένωσης της πνευμονικής, συνήθως βαλβιδικού τύπου. Η συγκεκριμένη ανωμαλία είναι χαρακτηριστικό ενός υπότυπου της NF1, του συνδρόμου Watson ενώ μπορεί και να απαντηθεί, σπανιότερα, και σε ασθενείς με σύνδρομο NF1-Noonan, μία διαταραχή που ενώ έχει ξεχωριστά κλινικά και γενετικά χαρακτηριστικά (το υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 12q22) μπορεί να προκληθεί και από μετάλλαξη στο NF1 γονίδιο και θεωρείται επίσης υπότυπος της NF1. Επιπλέον, μία άλλη κατηγορία ασθενών με NF1 που είναι πιθανότερο να εμφανίσουν ΣΚΑ σε σχέση με άλλους, είναι όσοι φέρουν μεταλλάξεις που προκαλούν μεγάλες διαγραφές στο NF1 γονίδιο. Όλοι οι παραπάνω ασθενείς ανήκουν στον πληθυσμό των NF1 ασθενών και το γεγονός αυτό είναι ενδεικτικό πιθανής συσχέτισης μεταξύ μεταλλάξεων στο NF1 γονίδιο και εμφάνισης ΣΚΑ. Οι Lin και συνάδελφοι, διαπίστωσαν ότι η ανεύρεση στένωσης της πνευμονικής εκτός από τους ασθενείς που ανήκουν στους προαναφερθέντες υπότυπους της NF1, είναι ένα συχνό εύρημα και στους υπόλοιπους ασθενείς με NF1. Συγκεκριμένα το 80% των ΣΚΑ που εντοπίστηκαν χαρακτηρίστηκαν ως “διαταραχές της ροής του αίματος στην καρδιά (flow defects)” και η πλειοψηφία αυτών (58%) ήταν στενώσεις της πνευμονικής, κυρίως βαλβιδικού τύπου. Μάλιστα η συγκεκριμένη βλάβη βρέθηκε να είναι 4,3 φορές συχνότερη στους πάσχοντες από NF1 γενικά σε σχέση με δείγμα γενικού πλυθυσμού. Στην ίδια μελέτη οι συγγραφείς εντόπισαν και περιπτώσεις στένωσης της αορτής (βαλβιδική ή του ισθμού) (14% των ΣΚΑ) που αν και σαφώς λιγότερο συχνή σε σχέση με τη στένωση της πνευμονικής είναι εντούτοις 3,2 φορές συχνότερη στους ασθενείς με NF1 σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.
Άλλες λιγότερο συχνές βλάβες που μπορεί να παρατηρηθούν στους ασθενείς με NF1 περιλαμβάνουν την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια και διάφορες άλλες εκδηλώσεις όπως ενδοκαρδιακοί όγκοι, πρόπτωση της μιτροειδούς και διάταση της αορτής, ενώ ενδιαφέρον παρουσιάζει και η σπανιότητα εμφάνισης μειζόνων ΣΚΑ όπως η τετραλογία Fallot ή η απουσία του κολποκοιλιακού διαφράγματος. Σχετικά με την μυοκαρδιοπάθεια υπάρχουν αρκετές δημοσιεύσεις μεμονωμένων περιστατικών και συνήθως είναι σοβαρή με κακή πρόγνωση. Οι όγκοι που αναφέρονται συνήθως περιλαμβάνουν μυξώματα και νευρινώματα, ενώ μπορεί να υπάρξει και προσβολή του καρδιακού μυός από επιθετικά νευρινώματα του μεσοθωρακίου.
Οι νεφρικές αρτηρίες αποτελούν την εντόπιση με την μεγαλύτερη συχνότητα συμπτωματικών βλαβών και η υπέρταση είναι η συνήθης κλινική εκδήλωση. Η υπέρταση είναι γενικότερα συχνή στην NF1 και η συχνότητα αυξάνει με την ηλικία, ενώ παρατηρείται ιδιαίτερα κατά την εγκυμοσύνη. Στους ενήλικες συχνά πρόκειται για ιδιοπαθή υπέρταση, ενώ η νεφραγγειακή υπέρταση παρατηρείται
συνήθως στις νεαρές ηλικίες. Επιπλέον, ένα ασύνηθες αίτιο υπέρτασης είναι η παρουσία ενός φαιοχρωμοκυττώματος που εμφανίζεται με συχνότητα 0.1-1,5% στους μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς. Η δυσπλασία των νεφρικών αρτηριών συμβαίνει στο 1% του συνόλου των ασθενών με NF1 και μπορεί να συνδυάζεται με στένωση της κοιλιακής αορτής, ίσως στα πλαίσια κοινής παθογενετικής βάσης.
Μία δυνητικά επικίνδυνη εντόπιση της αγγειοπάθειας στην NF1 είναι η προσβολή του αγγειακού δικτύου του ΚΝΣ. Συνήθως προσβάλλονται η έσω καρωτίδα, η μέση εγκεφαλική, η πρόσθια εγκεφαλική και οι κλάδοι τους. Η συχνότητα προσβολής του ΚΝΣ δεν είναι με ακρίβεια γνωστή αν και σε μελέτη 353 παιδιατρικών ασθενών υπολογίστηκε στο 2,5%. Μπορούν να εμφανιστούν όλοι οι τύποι αγγειακών βλαβών που αναφέρονται παραπάνω, ενώ πέριξ της περιοχής μίας ενδεχόμενης στένωσης αναπτύσσονται ομάδες μικρών τηλαγγειεκτασικών αγγείων που στην αγγειογραφία παρουσιάζουν την χαρακτηριστική εικόνα του «σύννεφου καπνού» (moya-moya). Τα ενδοκράνια ανευρύσματα καθώς και τα ανευρύσματα και οι αρτηριοφλεβικές αναστομώσεις στην περιοχή του αυχένα είναι σπανιότερα στα παιδιά και αναπτύσσονται κυρίως στους ενήλικες. Η αγγειακή νόσος του ΚΝΣ στα παιδιά με NF1 εκδηλώνεται με αδυναμία, ακούσιες κινήσεις, κεφαλαλγία και σπασμούς ως αποτέλεσμα της εγκεφαλικής ισχαιμίας, ενώ η οξεία συμπτωματολογία
μπορεί να σχετίζεται με θρόμβωση ή εμβολή. Παρόμοια συμπτωματολογία εμφανίζουν και οι ενήλικες, όπου όμως η κύρια αιτία είναι η εγκεφαλική αιμορραγία που ευθύνεται και για τους μισούς θανάτους που παρατηρούνται στους NF1 ασθενείς με αγγειακή νόσο του ΚΝΣ. Τέλος, μία επίσης επικίνδυνη για την ζωή εντόπιση της αγγειακής νόσου στην NF1, είναι η προσβολή των στεφανιαίων αρτηριών. Η παρουσία πολλαπλών ανευρυσμάτων και στενώσεων κατά μήκος των αγγείων που αιματώνουν τον καρδιακό μύ, μπορούν να οδηγήσουν σε αιφνίδιο θάνατο παιδιά και εφήβους.
Η επίδραση της νευροϊνωματίνης στην ανάπτυξη της καρδιάς κατά την εμβρυϊκή ζωή έχει αποδειχθεί πειραματικά. Η δράση της εντοπίζεται τόσο στα κύτταρα του μυοκαρδίου, όσο και στα μεσεγχυματικά κύτταρα των αναπτυσσόμενων ενδοκαρδιακών όγκων και τα κύτταρα εξωδερματικής προέλευσης που μεταναστεύουν προς την αναπτυσσόμενη καρδιά. Εντούτοις, η δημιουργία και η διαφοροποίηση των ενδοκαρδιακών δομών, όπως οι καρδιακές βαλβίδες, όπου εντοπίζονται ΣΚΑ στην NF1, είναι μία πολύπλοκη διαδικασία στην οποία ο ακριβής ρόλος της νευροϊνωματίνης δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Οι αγγειακές βλάβες στην NF1, διακρίνονται από ποικιλία παθολογοανατομικών χαρακτηριστικών που περιλαμβάνουν ανώμαλο ρυθμό πολλαπλασιασμού τοιχωματικών κυττάρων, διαταραγμένη διαδικασία απόπτωσης, εκτεταμένη ίνωση και σχηματισμό όζων λείων μυϊκών κυττάρων επί των αγγειακών τοιχωμάτων. Οι παραπάνω βλάβες συχνά συνυπάρχουν σε διάφορους συνδυασμούς υποστηρίζοντας την υπόθεση της κοινής παθογενετικής βάσης. Ο ανώμαλος πολλαπλασιασμός των κυττάρων του Schwann φαίνεται να κυριαρχεί στις αλλοιώσεις του τοιχώματος των μεγάλων αγγείων ενώ η ινομυώδης δυσπλασία και ο σχηματισμός τοιχωματικών όζων παρατηρούνται συνηθέστερα σε μικρότερης διαμέτρου αγγεία. H νευροϊνωματίνη έχει εντοπιστεί στα κύτταρα του ενδοθηλίου των νεφρικών και εγκεφαλικών αρτηριών καθώς και στο ενδοθήλιο και τα λεία μυϊκά κύτταρα του τοιχώματος της αορτής. Ο ακριβής μηχανισμός της δράσης της στα κύτταρα αυτά δεν είναι γνωστός, αλλά έχει προταθεί ότι η έλλειψη της στα ενδοθηλιακά κύτταρα διαταράσσει την ακεραιότητα του ενδοθηλίου προκαλώντας πολλαπλασιασμό των μυϊκών κυττάρων καθώς και ότι χάνεται η φυσιολογική επουλωτική ικανότητα με αποτέλεσμα σε τοπικές βλάβες ή μικροτραυματισμούς του αγγείου να προκαλείται υπερπλασία.
Η μελέτη της αγγειακής νόσου του ΚΝΣ πρέπει να γίνεται σε όλους τους ασθενείς που εμφανίζουν υποψία τέτοιων βλαβών στην MRI ή την κλινική εικόνα της εγκεφαλικής ισχαιμίας, και η ενδεδειγμένη μέθοδος είναι η μαγνητική αγγειογραφία εγκεφάλου. Στην περίπτωση της διάγνωσης αγγειακών βλαβών ή επιπλοκών όπως η νόσος moya-moya συνιστώνται οι ενδεδειγμένες θεραπευτικές δράσεις που εφαρμόζονται και στους μη πάσχοντες από NF1.
Οστικές βλάβες στην NF1.
Οι παρουσία οστικών βλαβών στην NF1, είναι ένα χαρακτηριστικό της νόσου που ενώ δεν είναι σπάνιο, ενίοτε υποτιμάται η σπουδαιότητά του στην εκτίμηση της κλινικής εικόνας των ασθενών. Οι πιο διακριτές αλλοιώσεις που απαντώνται στην NF1 εμπλέκουν το σφηνοειδές οστό, τους σπονδύλους και τα μακρά οστά, ενώ συχνά οι ασθενείς με NF1, εμφανίζουν κοντό ανάστημα και μακροκεφαλία. Η βαρύτητα των βλαβών ποικίλει, αλλά ενίοτε μπορεί να είναι προοδευτικές και να δημιουργήσουν σοβαρές κλινικές επιπλοκές.
Είναι μία βλάβη σχετικά σπάνια στο γενικό πληθυσμό και το 50% των περιπτώσεων αφορά ασθενείς με NF1. Στους ασθενείς με NF1 η συχνότητα της κυμαίνεται από 3 έως 7%. Στην σπάνια περίπτωση που καταστεί συμπτωματική, εκδηλώνεται διαταράσσοντας την αρχιτεκτονική του οφθαλμικού κόγχου, προκαλώντας σφύζων εξόφθαλμο, μηνιγγοεγκεφαλοκήλη και νευρολογικές βλάβες. Συχνά η συγκεκριμένη βλάβη συνδυάζεται με την παρουσία πλεγματοειδούς νευρινώματος στην περιοχή του κόγχου και την ανάπτυξη ανωμαλιών του προσωπικού κρανίου.
Οι ανωμαλίες των σπονδύλων στους ασθενείς με NF1 περιλαμβάνουν δυσπλασίες, γωνίωση και στροφή των σωμάτων και λέπτυνση και παραμόρφωση των σπονδυλικών τόξων. Η βλάβη μπορεί να περιορίζεται σε ένα σπόνδυλο ή να επεκτείνεται σε μία ομάδα σπονδύλων και συχνά η διάγνωση γίνεται παράλληλα με τη διάγνωση της δυστροφικής σκολίωσης στην ηλικία μεταξύ 6 και 10 ετών. Η δυστροφική σκολίωση που παρατηρείται στην NF1, τυπικά περιλαμβάνει 4 έως 6 σπονδύλους, συχνά στην θωρακική μοίρα της σπονδυλικής στήλης, και μπορεί να εμφανίσει ταχεία επιδείνωση με σοβαρή επίπτωση στην στάση του σώματος και την αναπνευστική λειτουργία, να προκαλέσει την εμφάνιση νευρολογικών επιπλοκών και σε ακραίες περιπτώσεις να αποβεί επικίνδυνη για τη ζωή του ασθενούς. Η αντιμετώπιση της δυστροφικής σκολίωσης είναι δύσκολη και συχνά μη ικανοποιητική. Περίπου 20% των παιδιών με NF1 έχουν κάποια μορφή σκολίωσης με ή χωρίς τα τυπικά χαρακτηριστικά της δυστροφικής μορφής. Η πλειονότητα των περιπτώσεων δεν εμφανίζει δυσπλαστικά χαρακτηριστικά και αντιμετωπίζεται ως ιδιοπαθής. Τη διάγνωση της σκολίωσης με απλή ακτινογραφία πρέπει να ακολουθήσει μαγνητική τομογραφία της σπονδυλικής στήλης για την αποκάλυψη ενδεχόμενων παρασπονδυλικών νευρινωμάτων γεγονός που τροποποιεί την θεραπευτική προσέγγιση.
Ακτινογραφικά, πρόκειται για πολλαπλές κυστικού τύπου βλάβες που ορίζονται με σαφήνεια από σκληρωτικά όρια και εντοπίζονται συνήθως προς τα άκρα της διάφυσης των μακρών οστών και ειδικά για την περίπτωση της κνήμης στην περιοχή της άρθρωσης του γονάτου. Οι βλάβες αυτές προκαλούν λέπτυνση και κύρτωση του υπερκείμενου φλοιού και αποτελούν θέσεις δημιουργίας παθολογικών καταγμάτων ειδικά στην πρώτη δεκαετία της ζωής. Σε μία τέτοια περίπτωση η επούλωση είναι κατά κανόνα κακή και είναι συχνή η δημιουργία ψευδάρθρωσης. Η αντιμετώπιση της ψευδάρθρωσης είναι δύσκολη λόγω των υποτροπιαζόντων καταγμάτων. Η προοδευτική επιδείνωση από την διαταραχή της αρχιτεκτονικής και τη διάχυτη ατροφία του προσβεβλημένου μέλους μπορεί να οδηγήσει και στον ακρωτηριασμό του. Παρόμοιες βλάβες, εμφανίζονται στην κερκίδα, την ωλένη, το βραχιόνιο, την κλείδα καθώς και σε άλλα μακρά οστά.
Προηγούμενες μελέτες δεν πέτυχαν να αναδείξουν κάποια σημαντική κλινική συσχέτιση μεταξύ των χαρακτηριστικών οστικών βλαβών σε ασθενείς με NF1. Στην πιο πρόσφατη μελέτη, οι συγγραφείς κατάδειξαν μία ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας απλασίας της μείζονος πτέρυγας του σφηνοειδούς οστού και της ύπαρξης ανωμαλιών στους σπονδύλους και τα μακρά οστά, προσφέροντας ενδείξεις μίας κοινής παθογενετικής βάσης.
Εντούτοις, η παθογένεια των οστικών βλαβών στην NF1 δεν είναι πλήρως κατανοητή. Η απώλεια της ογκοκατασταλτικής δράσης του NF1 γονιδίου σε περίπτωση δεύτερης σωματικής μετάλλαξης και η άρση της ρυθμιστικής δράσης της νευροϊνωματίνης στα κύτταρα δεν δίνει πλήρη ερμηνεία της ανάπτυξης των οστικών βλαβών, όπως συμβαίνει στην περίπτωση των νευρινωμάτων ή των κακοηθειών, εξάλλου και η δράση της νευροϊνωματίνης στο σχηματισμό των οστών και τη επανακατασκευή τους δεν είναι γνωστή, αν και υπάρχουν θεωρίες πως οι NF+/- οστεοβλάστες και οστεοκλάστες εμφανίζουν διαταραγμένη λειτουργικότητα και έχει αποδειχθεί πειραματικά σε τρωκτικά ότι η νευροϊνωματίνη εκφράζεται σε οστεοβλάστες και οστεοκλάστες του περιοστέου σε ενήλικα άτομα. Επιπλέον, οι Stevenson και συνάδελφοι αναφέρουν την ανάπτυξη ψευδάρθρωσης σε θέση διπλής σωματικής μετάλλαξης του NF1 γονιδίου και την πλήρη απενεργοποίηση της νευροϊνωματίνης, αλλά η αποδοχή ενός μηχανισμού δεύτερης σωματικής μετάλλαξης ως αποκλειστικής αιτίας των οστικών βλαβών στην NF1, δυσχεραίνεται από την αυξημένη εντόπιση των βλαβών αυτών σε συγκεκριμένα οστά και την έλλειψη τυχαίας κατανομής τους στο σώμα.
Η ανευπλοειδία του NF1 γονιδίου σε συνδυασμό με την έλλειψη ή μειωμένη δράση άλλων γενετικών παραγόντων που δρουν τροποποιητικά στην αύξηση της πυκνότητας των μεταλλικών στοιχείων, όπως το TGFβ ένα γονίδιο που εμπλέκεται στην ανακατασκευή των ιστών και το BFA1 ένα γονίδιο που σχετίζεται με την ανάπτυξη των οστών, φαίνεται να προκαλεί την προδιάθεση για οστεοπενία σε παιδιά και εφήβους και για την επακόλουθη οστεοπόρωση στην ενήλικη ζωή, ενώ σε συνδυασμό με άλλα τροποποιητικά γονίδια μπορεί να προκαλεί και τις εντοπισμένες βλάβες . Τέλος, έχουν προταθεί και περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως η ανάπτυξη μηχανικής πίεσης σε ορισμένα οστά, ως συνυπεύθυνοι για την εμφάνιση των εντοπισμένων οστικών βλαβών καθώς και η παθολογική αντίδραση του NF-/+ οστού σε ασυνήθιστα μηχανικά ερεθίσματα.
Βλάβες των μυών στην NF1.
Το μυϊκό σύστημα δεν φαίνεται να εμφανίζει ειδικές βλάβες στους ασθενείς με NF1 ενώ το ποσοστό μυϊκών ανωμαλιών είναι χαμηλό και η παθογένεια άγνωστη. Εξάλλου, η νευροϊνωματίνη έχει περιορισμένη έκφραση στα μυϊκά κύτταρα, ειδικά στους ενήλικες, αν και υπάρχουν ισομερή της (νευροϊνωματίνη 3 και 4), που φαίνεται πως είναι απαραίτητα για την ομαλή ανάπτυξη μυών όπως ο καρδιακός κατά την εμβρυϊκή ζωή. Συνήθως οι γραμμωτοί μύες προσβάλλονται στα πλαίσια τοπικής υπερτροφίας μαλακών μορίων από ένα επεκτεινόμενο πλεγματοειδές νευρίνωμα ή κακοήθους διήθησης από ένα MPNST, ενώ υπάρχει και η πιο αυξημένη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό πιθανότητα ανάπτυξης ενός κακοήθους ραβδομυοσαρκώματος. Σε μελέτη όπου υπολογίστηκε με τη χρήση ειδικής απεικονιστικής μεθόδου (peripheral quantitative computed tomography – pQCT), το μέγεθος των σκελετικών μυών και η ποσότητα της εφαρμοζόμενης δύναμης στα οστά που αυτοί προσφύονται, οι συγγραφείς οδηγήθηκαν προς το συμπέρασμα πως τα δύο αυτά στοιχεία της μυοσκελετικής λειτουργίας είναι αρνητικά επηρεασμένα στους ασθενείς με NF1 σε σχέση με την ομάδα των υγιών μαρτύρων.
Ενδοκρινολογικές και σωματομετρικές διαταραχές στην NF1.
Η πρώιμη ήβη είναι ένα χαρακτηριστικό της NF1 που συνήθως παρατηρείται σε συνδυασμό με την παρουσία ενός γλοιώματος της οπτικής οδού που εμπλέκει και την περιοχή του χιάσματος. Ενίοτε όμως εμφανίζεται και σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν οπτικά γλοιώματα, αλλά η συχνότητα των περιπτώσεων αυτών κυμαίνεται στα ίδια επίπεδα με αυτά που ισχύουν για τον γενικό πληθυσμό. Η πρόκληση πρώιμης ήβης στον πληθυσμό των παιδιών με NF1 απαντάται σε ποσοστό 2,5-3% και στην υποομάδα των παιδιών που έχουν χιασματικά οπτικά γλοιώματα το ποσοστό κυμαίνεται από 24% ως και 39%. Μία τέτοια βλάβη μπορεί να προκαλέσει συμπτωματολογία πρώιμης ήβης με άμεση επίδραση στην υπόφυση λόγω επέκτασης του όγκου ή ανάπτυξης πιεστικών φαινομένων, αλλά η πλέον αποδεκτή θεωρία σήμερα, προκρίνει την παρεμβολή, των όγκων που εντοπίζονται κοντά στον υποθάλαμο, στην διαδικασία της κεντρικής αναστολής του άξονα υποθάλαμος – υπόφυση – γονάδες και επομένως στην πρόκληση πρώιμης ήβης. Η κλινική εικόνα είναι συνήθως τυπική, με αρχική επιταχυνόμενη καθ΄ ύψος σωματική αύξηση, που όμως θα οδηγήσει σε χαμηλότερο τελικό ύψος, έναρξη εμμήνου ρήσεως στα κορίτσια και ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου. Η έγκαιρη διάγνωση είναι καθοριστικής σημασίας για την έναρξη της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής και είναι σημαντικός ο ρόλος της MRI. Η χρήση ανταγωνιστών της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (gonadotropinreleasing hormone, GnRH), έχει καλά αποτελέσματα αλλά η επιλογή της χρήσης τους πρέπει να είναι εξατομικευμένη σε κάθε ασθενή, καθώς σε ορισμένες περιπτώσεις η μετέπειτα αύξηση μπορεί να είναι φυσιολογική ή το τελικό ύψος να μην επηρεαστεί από την έναρξη αγωγής.
Επιπλέον, εκτός από την πρώιμη ήβη, στους ασθενείς με NF1 παρατηρείται και υψηλότερο ποσοστό καθυστερημένης έναρξης της ήβης σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Σε έρευνα όπου συμμετείχαν 123 κορίτσια με NF1, αναφέρεται ένα ποσοστό 16% των ασθενών να εμφανίζει καθυστερημένη ηλικία εμμηναρχής (≥2SD από το μέσο όρο) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, όπου το ποσοστό ήταν 3,4% (p≤0,01), καθώς και σε σχέση με τις μητέρες τους όπου με βάση στοιχεία από το ιστορικό τους το αντίστοιχο ποσοστό ανήλθε στο 6,8%.
Τα χαρακτηριστικά της NF1 όπως οι διαταραχές της ήβης ή και ορθοπαιδικές ανωμαλίες όπως η σκολίωση, μπορούν να έχουν επίδραση στο τελικό ύψος των ασθενών. Εκτός όμως από αυτές τις περιπτώσεις όπου η αιτία του χαμηλού αναστήματος είναι εμφανής, το χαμηλό ανάστημα που παρατηρείται στην NF1, επηρεάζει συμμετρικά ολόκληρο το σκελετό και δεν έχει κάποια φανερή αιτιολογία. Μελέτες ανεβάζουν το ποσοστό των χαμήλού αναστήματος ασθενών να κυμαίνεται 13-20% . Ενδιαφέρον παρουσιάζει το στοιχείο, ότι τα παιδιά με NF1 ψηλώνουν φυσιολογικά μέχρι την ηλικία της εφηβείας και κατόπιν παρατηρείται μία επιβράδυνση του ρυθμού αύξησης και το τελικό ύψος κατά την ενήλικη ζωή βρίσκεται περίπου στην 25η εκατοστιαία θέση σε σχέση με το γενικό πληθυσμό και χαμηλότερα από το αναμενόμενο με βάση τα γενετικά δεδομένα και την πρόβλεψη που έγινε κατά την έναρξη της ήβης, ενώ και η 3η εκατοστιαία θέση του ύψους στον πληθυσμό των ασθενών με NF1 είναι σημαντικά χαμηλότερη από την αντίστοιχη για τον γενικό πληθυσμό.
Ερευνητές αναφέρουν ότι η χορήγηση αυξητικής ορμόνης οδήγησε σε μία μέτρια αύξηση του τελικού ύψους. Εντούτοις, βιοχημικές αναλύσεις της λειτουργίας του θυρεοειδούς, της υπόφυσης και των γονάδων σε ασθενείς με NF1 που δεν εμφάνιζαν διαταραχές της ήβη και είχαν κοντό ανάστημα ήταν φυσιολογικές, ενώ και σε μελέτη όπου συμμετείχαν 122 ασθενείς με NF1 μόνο τρεις (2,5%) βρέθηκε να έχουν ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, ποσοστό σημαντικά χαμηλότερο από τα ποσοστά που καταγράφει το κοντό ανάστημα.
Η μεγαλοκεφαλία είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό της NF1. Συνήθως δεν απαιτεί άμεση παρέμβαση, καθώς η περίμετρος της κεφαλής συνήθως αυξάνει με σταθερό, «φυσιολογικό», ρυθμό, εκτός βέβαια από τις σπάνιες περιπτώσεις που υπάρχει κάποιο πλεγματοειδές νευρίνωμα ή υδροκέφαλος λόγω ενδοκράνιας εξεργασίας. Τα αίτια δεν είναι γνωστά με ακρίβεια, αλλά φαίνεται πως σημαντικό ρόλο διαδραματίζει η αύξηση του μεγέθους του εγκεφάλου. Συγκεκριμένα, έχει αποδειχθεί πως το μέγεθος του εγκεφάλου σε ομάδα 52 παιδιών με NF1 ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε σχέση με αυτό της ομάδας ελέγχου. Η διαφορά εντοπίστηκε στην ποσότητα της φαιάς ουσίας, που στα παιδιά με NF1 είναι αυξημένη, και στο μεγαλύτερο μέγεθος του μεσολόβιου. Στην ίδια μελέτη, οι συγγραφείς παρατήρησαν ότι η διατάραξη της ισορροπίας μεταξύ φαιάς και λευκής ουσίας, προς όφελος της φαιάς, που παρατηρείται στην NF1, είναι πιο έντονη όσο μικρότερη είναι η ηλικία του ασθενούς.
Μία πιθανή ερμηνεία για την αυξημένη ποσότητα της φαιάς ουσίας, είναι ότι αποτελεί συνέπεια των χαμηλών επιπέδων της νευροϊνωματίνης. Ως γνωστόν, η έλλειψη της έχει ως αποτέλεσμα την άρση της ρυθμιστικής της δράσης στον κυτταρικό κύκλο ζωής των νευρικών κυττάρων, γεγονός που ενδεχομένως να οδηγεί σε παθολογικά μοντέλα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση) και πιθανή υπερπλασία. Επιπλέον, η έλλειψη της μπορεί να επιτρέψει τον αυξημένο ρυθμό πολλαπλασιασμού των NF+/- αστροκυττάρων με αποτέλεσμα την αύξηση του εγκεφαλικού όγκου.
Επιπλοκές από το αναπνευστικό σύστημα στην NF1.
Η συμμετοχή των πνευμόνων στην κλινική συμπτωματολογία της NF1 είναι σπάνια και στη βιβλιογραφία υπάρχουν καταγεγραμμένες μόνο σποραδικές περιπτώσεις. Ειδικά στην παιδική και εφηβική ηλικία πιθανά προβλήματα είναι εξαιρετικά σπάνια και συνήθως αφορούν στην ανάπτυξη νεοπλασιών. Εξαίρεση μπορεί να θεωρηθεί η προσβολή του μεσοθωρακίου και των πνευμόνων από επιθετικά επεκτεινόμενα πλεγματοειδή νευρινώματα και μεταστάσεις προερχόμενες από MPNSTs. Στους ενήλικες χαρακτηριστική βλάβη που παρατηρείται στους πάσχοντες από NF1, είναι η ανάπτυξη διάμεσης ίνωσης και η εμφάνιση εμφυσήματος λόγω ανάπτυξης φυσαλίδων (bullae) κυρίως στους άνω λοβούς.
Επιπλοκές από το γαστρεντερικό σύστημα στην NF1.
Τα κύρια προβλήματα που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς με NF1 από το γαστρεντερικό σύστημα είναι οι χρόνιες αιμορραγίες και η στένωση ή και απόφραξη του πεπτικού σωλήνα. Πρόκειται για καταστάσεις που οφείλονται στην ανάπτυξη νευρινωμάτων στο τοίχωμα του εντέρου και παρατηρούνται ως επί το πλείστον σε ενήλικες ασθενείς. Τα παιδιά με NF1 κινδυνεύουν κυρίως από την ανάπτυξη μεγάλων σπλαγχνικών πλεγματοειδών νευρινωμάτων που μπορεί να προσβάλουν τα αγγεία και νεύρα του μεσεντέριου, το λεπτό και το παχύ έντερο προκαλώντας σημαντικές διαταραχές στην ομαλή πεπτική λειτουργία. Η θεραπευτική παρέμβαση είναι δύσκολη και συχνά χωρίς ικανοποιητικά αποτελέσματα.
Το μυϊκό σύστημα δεν φαίνεται να εμφανίζει ειδικές βλάβες στους ασθενείς με NF1 ενώ το ποσοστό μυϊκών ανωμαλιών είναι χαμηλό και η παθογένεια άγνωστη. Εξάλλου, η νευροϊνωματίνη έχει περιορισμένη έκφραση στα μυϊκά κύτταρα, ειδικά στους ενήλικες, αν και υπάρχουν ισομερή της (νευροϊνωματίνη 3 και 4), που φαίνεται πως είναι απαραίτητα για την ομαλή ανάπτυξη μυών όπως ο καρδιακός κατά την εμβρυϊκή ζωή. Συνήθως οι γραμμωτοί μύες προσβάλλονται στα πλαίσια τοπικής υπερτροφίας μαλακών μορίων από ένα επεκτεινόμενο πλεγματοειδές νευρίνωμα ή κακοήθους διήθησης από ένα MPNST, ενώ υπάρχει και η πιο αυξημένη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό πιθανότητα ανάπτυξης ενός κακοήθους ραβδομυοσαρκώματος. Σε μελέτη όπου υπολογίστηκε με τη χρήση ειδικής απεικονιστικής μεθόδου (peripheral quantitative computed tomography – pQCT), το μέγεθος των σκελετικών μυών και η ποσότητα της εφαρμοζόμενης δύναμης στα οστά που αυτοί προσφύονται, οι συγγραφείς οδηγήθηκαν προς το συμπέρασμα πως τα δύο αυτά στοιχεία της μυοσκελετικής λειτουργίας είναι αρνητικά επηρεασμένα στους ασθενείς με NF1 σε σχέση με την ομάδα των υγιών μαρτύρων.
Ενδοκρινολογικές και σωματομετρικές διαταραχές στην NF1.
Η πρώιμη ήβη είναι ένα χαρακτηριστικό της NF1 που συνήθως παρατηρείται σε συνδυασμό με την παρουσία ενός γλοιώματος της οπτικής οδού που εμπλέκει και την περιοχή του χιάσματος. Ενίοτε όμως εμφανίζεται και σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν οπτικά γλοιώματα, αλλά η συχνότητα των περιπτώσεων αυτών κυμαίνεται στα ίδια επίπεδα με αυτά που ισχύουν για τον γενικό πληθυσμό. Η πρόκληση πρώιμης ήβης στον πληθυσμό των παιδιών με NF1 απαντάται σε ποσοστό 2,5-3% και στην υποομάδα των παιδιών που έχουν χιασματικά οπτικά γλοιώματα το ποσοστό κυμαίνεται από 24% ως και 39%. Μία τέτοια βλάβη μπορεί να προκαλέσει συμπτωματολογία πρώιμης ήβης με άμεση επίδραση στην υπόφυση λόγω επέκτασης του όγκου ή ανάπτυξης πιεστικών φαινομένων, αλλά η πλέον αποδεκτή θεωρία σήμερα, προκρίνει την παρεμβολή, των όγκων που εντοπίζονται κοντά στον υποθάλαμο, στην διαδικασία της κεντρικής αναστολής του άξονα υποθάλαμος – υπόφυση – γονάδες και επομένως στην πρόκληση πρώιμης ήβης. Η κλινική εικόνα είναι συνήθως τυπική, με αρχική επιταχυνόμενη καθ΄ ύψος σωματική αύξηση, που όμως θα οδηγήσει σε χαμηλότερο τελικό ύψος, έναρξη εμμήνου ρήσεως στα κορίτσια και ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου. Η έγκαιρη διάγνωση είναι καθοριστικής σημασίας για την έναρξη της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής και είναι σημαντικός ο ρόλος της MRI. Η χρήση ανταγωνιστών της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (gonadotropinreleasing hormone, GnRH), έχει καλά αποτελέσματα αλλά η επιλογή της χρήσης τους πρέπει να είναι εξατομικευμένη σε κάθε ασθενή, καθώς σε ορισμένες περιπτώσεις η μετέπειτα αύξηση μπορεί να είναι φυσιολογική ή το τελικό ύψος να μην επηρεαστεί από την έναρξη αγωγής.
Επιπλέον, εκτός από την πρώιμη ήβη, στους ασθενείς με NF1 παρατηρείται και υψηλότερο ποσοστό καθυστερημένης έναρξης της ήβης σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Σε έρευνα όπου συμμετείχαν 123 κορίτσια με NF1, αναφέρεται ένα ποσοστό 16% των ασθενών να εμφανίζει καθυστερημένη ηλικία εμμηναρχής (≥2SD από το μέσο όρο) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, όπου το ποσοστό ήταν 3,4% (p≤0,01), καθώς και σε σχέση με τις μητέρες τους όπου με βάση στοιχεία από το ιστορικό τους το αντίστοιχο ποσοστό ανήλθε στο 6,8%.
Ερευνητές αναφέρουν ότι η χορήγηση αυξητικής ορμόνης οδήγησε σε μία μέτρια αύξηση του τελικού ύψους. Εντούτοις, βιοχημικές αναλύσεις της λειτουργίας του θυρεοειδούς, της υπόφυσης και των γονάδων σε ασθενείς με NF1 που δεν εμφάνιζαν διαταραχές της ήβη και είχαν κοντό ανάστημα ήταν φυσιολογικές, ενώ και σε μελέτη όπου συμμετείχαν 122 ασθενείς με NF1 μόνο τρεις (2,5%) βρέθηκε να έχουν ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, ποσοστό σημαντικά χαμηλότερο από τα ποσοστά που καταγράφει το κοντό ανάστημα.
Η μεγαλοκεφαλία είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό της NF1. Συνήθως δεν απαιτεί άμεση παρέμβαση, καθώς η περίμετρος της κεφαλής συνήθως αυξάνει με σταθερό, «φυσιολογικό», ρυθμό, εκτός βέβαια από τις σπάνιες περιπτώσεις που υπάρχει κάποιο πλεγματοειδές νευρίνωμα ή υδροκέφαλος λόγω ενδοκράνιας εξεργασίας. Τα αίτια δεν είναι γνωστά με ακρίβεια, αλλά φαίνεται πως σημαντικό ρόλο διαδραματίζει η αύξηση του μεγέθους του εγκεφάλου. Συγκεκριμένα, έχει αποδειχθεί πως το μέγεθος του εγκεφάλου σε ομάδα 52 παιδιών με NF1 ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε σχέση με αυτό της ομάδας ελέγχου. Η διαφορά εντοπίστηκε στην ποσότητα της φαιάς ουσίας, που στα παιδιά με NF1 είναι αυξημένη, και στο μεγαλύτερο μέγεθος του μεσολόβιου. Στην ίδια μελέτη, οι συγγραφείς παρατήρησαν ότι η διατάραξη της ισορροπίας μεταξύ φαιάς και λευκής ουσίας, προς όφελος της φαιάς, που παρατηρείται στην NF1, είναι πιο έντονη όσο μικρότερη είναι η ηλικία του ασθενούς.
Μία πιθανή ερμηνεία για την αυξημένη ποσότητα της φαιάς ουσίας, είναι ότι αποτελεί συνέπεια των χαμηλών επιπέδων της νευροϊνωματίνης. Ως γνωστόν, η έλλειψη της έχει ως αποτέλεσμα την άρση της ρυθμιστικής της δράσης στον κυτταρικό κύκλο ζωής των νευρικών κυττάρων, γεγονός που ενδεχομένως να οδηγεί σε παθολογικά μοντέλα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση) και πιθανή υπερπλασία. Επιπλέον, η έλλειψη της μπορεί να επιτρέψει τον αυξημένο ρυθμό πολλαπλασιασμού των NF+/- αστροκυττάρων με αποτέλεσμα την αύξηση του εγκεφαλικού όγκου.
Επιπλοκές από το αναπνευστικό σύστημα στην NF1.
Η συμμετοχή των πνευμόνων στην κλινική συμπτωματολογία της NF1 είναι σπάνια και στη βιβλιογραφία υπάρχουν καταγεγραμμένες μόνο σποραδικές περιπτώσεις. Ειδικά στην παιδική και εφηβική ηλικία πιθανά προβλήματα είναι εξαιρετικά σπάνια και συνήθως αφορούν στην ανάπτυξη νεοπλασιών. Εξαίρεση μπορεί να θεωρηθεί η προσβολή του μεσοθωρακίου και των πνευμόνων από επιθετικά επεκτεινόμενα πλεγματοειδή νευρινώματα και μεταστάσεις προερχόμενες από MPNSTs. Στους ενήλικες χαρακτηριστική βλάβη που παρατηρείται στους πάσχοντες από NF1, είναι η ανάπτυξη διάμεσης ίνωσης και η εμφάνιση εμφυσήματος λόγω ανάπτυξης φυσαλίδων (bullae) κυρίως στους άνω λοβούς.
Επιπλοκές από το γαστρεντερικό σύστημα στην NF1.
Τα κύρια προβλήματα που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς με NF1 από το γαστρεντερικό σύστημα είναι οι χρόνιες αιμορραγίες και η στένωση ή και απόφραξη του πεπτικού σωλήνα. Πρόκειται για καταστάσεις που οφείλονται στην ανάπτυξη νευρινωμάτων στο τοίχωμα του εντέρου και παρατηρούνται ως επί το πλείστον σε ενήλικες ασθενείς. Τα παιδιά με NF1 κινδυνεύουν κυρίως από την ανάπτυξη μεγάλων σπλαγχνικών πλεγματοειδών νευρινωμάτων που μπορεί να προσβάλουν τα αγγεία και νεύρα του μεσεντέριου, το λεπτό και το παχύ έντερο προκαλώντας σημαντικές διαταραχές στην ομαλή πεπτική λειτουργία. Η θεραπευτική παρέμβαση είναι δύσκολη και συχνά χωρίς ικανοποιητικά αποτελέσματα.
Οι νοητικές διαταραχές αποτελούν την πιο κοινή νευρολογική επιπλοκή της NF1 στην παιδική ηλικία και συχνά είναι μία από τις κύριες αιτίες ανησυχίας για τους γονείς. Αν και η αληθής νοητική υστέρηση (δείκτης νοημοσύνης χαμηλότερος του 70 σε ειδικά σταθμισμένα test νοημοσύνης) είναι ασυνήθης, υπάρχει μία υψηλή συχνότητα μαθησιακών διαταραχών και ψυχολογικών προβλημάτων που σχετίζονται με κακή ακαδημαϊκή επίδοση, προβλήματα συμπεριφοράς, αδυναμία ολοκλήρωσης ανώτερων σπουδών και περιορισμούς στην επιλογή επαγγέλματος. Η μεγάλη συχνότητα των νοητικών διαταραχών στην NF1, θα μπορούσε να ερμηνευτεί με την παραδοχή μίας θεωρίας που θα προέβλεπε την απευθείας πρόκληση διαταραχών στην ομαλή λειτουργία των νευρώνων και των αστροκυττάρων από την έλλειψη της νευροϊνωματίνης. Αρχικές παθολογοανατομικές μελέτες διέκριναν σε εγκεφάλους ασθενών με NF1 διαταραγμένη φλοιϊκή αρχιτεκτονική, με αποπροσανατολισμό των νευρώνων, ετεροτοπίες και εστίες γλοιωτικού ιστού σε ποσοστό 50% του κυτταρικού πληθυσμού. Επίσης ιστοχημικές μελέτες σε εγκεφάλους ασθενών με NF1 έδειξαν αυξημένα επίπεδα δεικτών της λειτουργικότητας των αστροκυττάρων. Αδιάσειστα στοιχεία δεν υπάρχουν, αλλά υπάρχουν ενδείξεις ότι βλάβες στη λευκή ουσία και διαταραχές στην λειτουργία των αστροκυττάρων μπορεί να εμπλέκονται στην εμφάνιση των νοητικών διαταραχών.
Σημαντική συσχέτιση διαπιστώθηκε μεταξύ χαμηλού IQ και ενδοκράνιων όγκων. Σε μελέτη όπου συγκρίθηκαν η νοητική λειτουργία και οι ακαδημαϊκές επιδόσεις 65 παιδιατρικών ασθενών με NF1 σε σχέση με ομάδες παιδιών με ενδοκράνιους όγκους (με ή χωρίς NF1), διαπιστώθηκε ότι τα παιδιά με ενδοκράνιους όγκους σημείωσαν καλύτερες επιδόσεις σε σχέση με την ομάδα των 65 παιδιών με NF1, τα οποία όμως υπερείχαν σε σχέση με την ομάδα ελέγχου που περιελάμβανε παιδιά που έπασχαν από NF1 και είχαν και ενδοκράνιους όγκους.
περιορισμένο χρονικό πλαίσιο στο οποίο η παρουσία των UBOs έχει αυτή την προγνωστική αξία.
Από όλα τα παραπάνω προκύπτει, ότι η εμφάνιση των νοητικών διαταραχών στην NF1 έχει πολύπλοκη παθογένεια και θα πρέπει να ειδωθεί υπό το πρίσμα της αλληλεπίδρασης πολλών παραγόντων, όπως είναι τα UBOs και οι δομικές ανωμαλίες του εγκεφάλου (αλλαγές στο μέγεθος του μεσολόβιου, διαταραχή της σχέσης φαιάς και λευκής ουσίας, διαταραχή της αρχιτεκτονικής των νευρώνων και των συνάψεων). Ο συνδυασμός των παραπάνω μπορεί να λειτουργήσει και ως αξιόπιστος προγνωστικός δείκτης και μετά την παιδική ηλικία καθώς περιλαμβάνει και βλάβες που είναι δύσκολο να αλλάξουν με την πάροδο των χρόνων.
Η Νευροινωμάτωση τύπου 1 είναι μια διαταραχή με πολλούς διαφορετικούς τρόπους έκφρασης. Ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών περνάει όλη του τη ζωή έχοντας στην ουσία μόνο θέματα αισθητικής (κηλίδες, φακίδες, νευρινώματα). Περίπου οι μισοί θα εμφανίσουν μαθησιακές δυσκολίες, οι οποίες σήμερα πια αντιμετωπίζονται με την κατάλληλη και έγκαιρη παρέμβαση. Ένα πολύ μικρό ποσοστό θα αντιμετωπίσει τη σοβαρότερη πλευρά της νευροινωμάτωσης: παραμορφωτικούς και κακοήθεις όγκους ή κάποια άλλη από τις επιπλοκές της.
Η θεραπεία για την NF1 είναι συμπτωματική, όπως εξάλλου και για τις περισσότερες γενετικές παθήσεις. Δεν έχει ακόμα θεραπεία, όμως ο τακτικός έλεγχος όσων νοσούν από αυτή, μπορεί να προλάβει σοβαρές επιπλοκές.
Τα νευροϊνώματα αφαιρούνται χειρουργικά αν προκαλούν πόνο, αν μολυνθούν, αν τρίβονται στα ρούχα ή αν προκαλούν αισθητικό πρόβλημα. Δεν είναι πάντα εύκολο να αφαιρεθεί ένα νευρoΐνωμα, ιδίως ένα πλεγματοειδές νευροΐνωμα, που μπορεί να είναι μεγάλο και να διεισδύει σε γειτονικούς ιστούς ή να έχει την τάση να αιμορραγεί. Άλλες φορές υπάρχει κίνδυνος να προκληθεί βλάβη στο αντίστοιχο νεύρο. Η απόφαση για την αφαίρεση πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή, σε συνεργασία με τον ειδικό γιατρό.
Τα παιδιά πρέπει να εξεταστούν για μαθησιακές δυσκολίες σχετικές με την ΝF1. Οι μαθησιακές διαταραχές αντιμετωπίζονται με τη συνεργασία της οικογένειας και ενός παιδοψυχολόγου ή άλλου ειδικού. Πιθανή διαταραχή της προσοχής μπορεί να αντιμετωπιστεί και με χορήγηση φαρμάκων, υπό την επίβλεψη ενός παιδοψυχίατρου.
Η σκολίωση μπορεί να αντιμετωπιστεί με ειδικές τεχνικές και ορθοπαιδικούς νάρθηκες ή χειρουργική επέμβαση όταν ο ορθοπαιδικός το κρίνει απαραίτητο. Τα κατάγματα αντιμετωπίζονται κατά περίπτωση.
Η ενδεικνυόμενη θεραπεία για τα γλοιώματα του οπτικού νεύρου είναι η χημειοθεραπεία με ειδικά αντινεοπλασματικά φάρμακα, όταν το γλοίωμα προοδευτικά μεγαλώνει ή προκαλεί διαταραχές της όρασης. Όταν δεν προκαλεί προβλήματα αρκεί η τακτική παρακολούθηση.
Η ενδεικνυόμενη θεραπεία για τους κακοήθεις όγκους των ελύτρων των περιφερικών νεύρων (malignant peripheral nerve sheath tumors – MPNSTs) είναι η πλήρης χειρουργική αφαίρεση. Μαγνητική Τομογραφία και Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων θα δώσουν ενδείξεις καλοήθειας ή κακοήθειας ενός όγκου του νευρικού ελύτρου αλλά οριστική διάγνωση τίθεται μόνο με βιοψία. Προπάντων απαιτείται εγρήγορση για την τακτική εξέταση των πλεγματοειδών νευροϊνωμάτων και την έγκαιρη ανακάλυψη της πιθανής μετατροπής ενός τέτοιου νευροϊνώματος σε MPNST ή ενός de novo MPNST.
1. Παρακολούθηση παιδιών (follow up).
Κατά την πρώτη διάγνωση μπορούν να γίνουν και μία σειρά από εξετάσεις, οι οποίες θα αποτελούν και την βάση για τη σωστή παρακολούθηση του παιδιού. Αυτές είναι:
-Μαγνητική τομογραφία των οφθαλμικών κόγχων και του εγκεφάλου (ΜRI ) ίσως σε συνδυασμό με αγγειογραφία (MRA).
-Απλές ακτινογραφίες του κρανίου, του θώρακα και της σπονδυλικής στήλης.
-Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα.
-Ακοόγραμμα ή/και δοκιμασία ακουστικής προκλήσεως εγκεφαλικού στελέχους (brain stem auditory evoked response).
-Ψυχολογικά τεστ
-Πλήρης καρδιολογικός έλεγχος
-Περαιτέρω εξετάσεις ή επανάληψη αυτών των εξετάσεων διενεργούνται κατά περίπτωση, σύμφωνα με την κρίση του ιατρού. Υγιή κατά τα άλλα παιδιά με NF1 πρέπει να εξετάζονται ανά 6 ή 12 μήνες. Εκτιμώνται το ύψος, το βάρος, η περιφέρεια της κεφαλής, η αρτηριακή πίεση, η όραση και η ακοή, στοιχεία για τη σεξουαλική ανάπτυξη (φυσιολογική, πρώιμη, καθυστερημένη), σημεία μαθησιακών δυσκολιών, υπερκινητικότητας, κινητικά προβλήματα ή προβλήματα ομιλίας, σημεία σκολίωσης, στοιχεία για τις café au lait κηλιδώδεις πλάκες και πιθανά νευροϊνώματα. Είναι σημαντικό να ενημερώνονται και να εκπαιδεύονται οι γονείς ώστε να αναφέρουν αμέσως καινούργια συμπτώματα ή επιδείνωση υπαρχόντων.
-Επίσης, παιδιά με NF1 είναι πιθανό να αποκτήσουν συναισθηματικά προβλήματα λόγω της νόσου και οι γονείς πρέπει πάντα να αναζητούν τη βοήθεια ειδικού για να τα βοηθήσουν. Η παρακολούθηση των παιδιών πρέπει να περιλαμβάνει και εκτίμηση της ψυχολογικής κατάστασης του παιδιού.
2.Παρακολούθηση ενηλίκων (follow up).
Υγιείς κατά τα άλλα ενήλικες με NF1 πρέπει, εκτός άλλων εξετάσεων ρουτίνας, να ελέγχονται μια φορά το χρόνο για την ασθένεια. Εκτιμάται η κατάσταση του δέρματος και της σπονδυλικής στήλης, η αρτηριακή πίεση, η όραση και η ακοή και κάθε άλλο σημείο που χρήζει προσοχής κατά την κρίση του ιατρού. Μεγάλη σημασία πρέπει να δίνεται σε οποιαδήποτε αλλαγή στα νευροϊνώματα, όπως ξαφνική μεγέθυνση ή εμφάνιση πόνου, γιατί τα παραπάνω μπορεί να δηλώνουν κακοήθεια. Τονίζεται η σημασία του καρδιολογικού ελέγχου για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου σε άτομα με NF1. Όταν κρίνεται ιατρικώς απαραίτητο, όπως όταν υπάρχει όγκος ή πλεγματοειδές νευροΐνωμα, συστήνεται η διενέργεια εξέτασης MRI κάθε χρόνο ή με συχνότητα που προτείνεται από τους θεράποντες ιατρούς. Κάθε απόγονος ατόμου με Νευροϊνωμάτωση Τύπου 1 έχει 50% πιθανότητα να κληρονομήσει το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο. Η νόσος έχει πλήρη διεισδυτικότητα, συνεπώς το παιδί που κληρονόμησε τη μετάλλαξη θα εκδηλώσει τη νόσο, με φαινότυπο όμως που μπορεί να διαφέρει σε σχέση με τον γονέα που επίσης νοσεί. Ο γενετικός έλεγχος και η γενετική συμβουλή είναι εξαιρετικά χρήσιμοι για τις οικογένειες με μέλη που νοσούν και που θέλουν να τεκνοποιήσουν.
Βιβλιογραφικές αναφορές:
1. "Neurofibromatosis type 1.", Kevin P. Boyd, MD, Bruce R. Korf, MD, PhD, Amy Theos, Journal of the American Academy of Dermatology, 2009 Jul; 61(1): 1–16.
2. "Von recklinghausen's disease.", Tapas K. Das Gupta, Richard D. Brasfield, CA: A Cancer Journal for Clinicians, Volume 21, Issue 3, May/June 1971, Pages 174–183.
3. "Νευροδερματικά σύνδρομα.", Σωτήριος Γ. Γιουρούκος, Ιατρικά Χρονικά Βορειοδυτικής Ελλάδος, Δεκέμβριος 2010 - Τόμος 6 - Συμπληρωματικό τεύχος.
4. "Prognostic factors of CNS tumours in Neurofibromatosis 1 (NF1)A retrospective study of 104 patients.", Jean‐Sébastien Guillamo, Alain Créange, Chantal Kalifa, Jacques Grill, Diana Rodriguez, Brain. 2003 Jan;126(Pt 1):152-60.
5. "Von recklinghausen disease: one patient – various problems.", B Bergler-Czop, B Miziołek, L Brzezińska-Wcisło, Balkan J Med Genet. 2016 Jul 1; 19(1): 95–102.
6. "A RASopathy gene commonly mutated in cancer: the neurofibromatosis type 1 tumour suppressor.", Nancy Ratner, Shyra J. Miller, Nature Reviews Cancer, 2015 May;15(5):290-301.
7. "Segmental neurofibromatosis (NF-5): a rare form of neurofibromatosis.", Friedman DP. AJNR Am J Neuroradiol. 1991 Sep-Oct;12(5):971-2.
8. "Νευρινωμάτωση τύπου I ή νόσος Von Recklinghausen. Σπάνια προσβολή τεσσάρων μελών μιας οικογένειας.", Ε. Καρατζά, Ι. Ρίτσας, Ο. Κοτζαερίδου, Παιδιατρική Βορείου Ελλάδος 2004 16(1-4): 84-91.
5. "Von recklinghausen disease: one patient – various problems.", B Bergler-Czop, B Miziołek, L Brzezińska-Wcisło, Balkan J Med Genet. 2016 Jul 1; 19(1): 95–102.
6. "A RASopathy gene commonly mutated in cancer: the neurofibromatosis type 1 tumour suppressor.", Nancy Ratner, Shyra J. Miller, Nature Reviews Cancer, 2015 May;15(5):290-301.
7. "Segmental neurofibromatosis (NF-5): a rare form of neurofibromatosis.", Friedman DP. AJNR Am J Neuroradiol. 1991 Sep-Oct;12(5):971-2.
8. "Νευρινωμάτωση τύπου I ή νόσος Von Recklinghausen. Σπάνια προσβολή τεσσάρων μελών μιας οικογένειας.", Ε. Καρατζά, Ι. Ρίτσας, Ο. Κοτζαερίδου, Παιδιατρική Βορείου Ελλάδος 2004 16(1-4): 84-91.
9. "Plexiform neurofibromas in NF1-Toward biologic-based therapy.", R. J. Packer,D. H. Gutmann, A. Rubenstein, D. Viskochil, R. A. Zimmerman, Neurology May 28, 2002 vol. 58 no. 10 1461-1470
10. "Elephantiasis Neuromatosa.", Hsien-Yi Chiu, Yi-Hua Liao, New England Journal of Medicine, 368(18):e23 · May 2013.
11. "Malignant peripheral nerve sheath tumors.", Gaurav Gupta, Allen Maniker, Neurosurgical Focus, June 2007 / Vol. 22 / No. 6 / Pages 1-8.
12. "Prognostic factors of CNS tumours in Neurofibromatosis 1 (NF1)A retrospective study of 104 patients.", Jean‐Sébastien Guillamo, Alain Créange, Chantal Kalifa, Jacques Grill, Diana Rodriguez, Brain, A Journal of Neurology, January 2002, Volume 126, Issue 1, Pp. 152 - 160.
13. "Ποιότητα ζωής σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Συσχέτιση με κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους." Αθανάσιου Β. Βαρδαρινού, Διδακτορική διατριβή, Πανεπ. Έτος 2007-2008, Αριθμ. Διατριβης 2255.
14. "Ocular Findings in Neurofibromatosis Type 1.", Sippel, Kimberly C. International Ophthalmology Clinics: Winter 2001 - Volume 41 - Issue 1 - pp 25-40.
15. "Clinical Manifestations and Management of Neurofibromatosis Type 1." James H. Tonsgard, Seminars in pediatric neurology, 2006, Volume 13, Issue 1, Pages 2–7.
12. "Prognostic factors of CNS tumours in Neurofibromatosis 1 (NF1)A retrospective study of 104 patients.", Jean‐Sébastien Guillamo, Alain Créange, Chantal Kalifa, Jacques Grill, Diana Rodriguez, Brain, A Journal of Neurology, January 2002, Volume 126, Issue 1, Pp. 152 - 160.
13. "Ποιότητα ζωής σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Συσχέτιση με κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους." Αθανάσιου Β. Βαρδαρινού, Διδακτορική διατριβή, Πανεπ. Έτος 2007-2008, Αριθμ. Διατριβης 2255.
14. "Ocular Findings in Neurofibromatosis Type 1.", Sippel, Kimberly C. International Ophthalmology Clinics: Winter 2001 - Volume 41 - Issue 1 - pp 25-40.
15. "Clinical Manifestations and Management of Neurofibromatosis Type 1." James H. Tonsgard, Seminars in pediatric neurology, 2006, Volume 13, Issue 1, Pages 2–7.
