Λεπτομηνιγγγικές μεταστάσεις διαγιγνώσκονται στο 1 έως 5% των ασθενών με συμπαγείς καρκινικούς όγκους (καρκινωματώδης μηνιγγίτιδα), στο 5 έως 15% με λευχαιμία (λευχαιμική μηνιγγίτιδα) και με λέμφωμα (λεμφωματώδης μηνιγγίτιδα) και στο 1 έως 2 % των ασθενών με πρωτοπαθείς όγκους εγκεφάλου. Νεκροτομικές μελέτες αποκαλύπτουν ότι το 19% των ασθενών με καρκίνο και νευρολογικά σημεία και συμπτώματα παρουσιάζουν μηνιγγικές μεταστάσεις. Το αδενοκαρκίνωμα είναι ο συνηθέστερος ιστολογικός τύπος, ενώ ο καρκίνος του μαστού, του πνεύμονα και το μελάνωμα αποτελούν τις συνηθέστερες πρωτογενείς εντοπίσεις που δίνουν μεταστάσεις προς τις λεπτομήνιγγες. Αν και ο μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα και το μελάνωμα παρουσιάζουν τα υψηλότερα ποσοστά διάδοσης προς τις λεπτομήνιγγες (11% και 20%, αντίστοιχα), λόγω της υψηλότερης επίπτωσης του καρκίνου του μαστού, ο τελευταίος ευθύνεται για τις περισσότερες περιπτώσεις, στις μεγαλύτερες σειρές ασθενών που αφορούν αυτή τη διαταραχή. Οι λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις πιο συχνά προσβάλουν ασθενείς που παρουσιάζουν ευρεία επέκταση και προϊούσα εξέλιξη συστηματικού καρκίνου (>70%), αλλά μπορούν να παρουσιαστούν και μετά από ένα διάστημα ελεύθερο νόσου (20%) ή ακόμη και να είναι η πρώτη εκδήλωση καρκίνου (5-10%), σε ορισμένες περιπτώσεις, επί απουσίας άλλων ενδείξεων συστηματικής νόσου.
Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να ταξιδεύσουν ως τις μήνιγγες μέσω διαφορών οδών: (1) αιματογενώς, είτε μέσω του φλεβικού πλέγματος του Batson είτε μέσω αρτηριακής διασποράς, (2) με άμεση επέκταση από γειτονικές εναποθέσεις καρκινικών κυττάρων και (3) μέσω κεντρομόλου μετανάστευσης από συστηματικούς όγκους κατά μήκος των περινεύριων ή των περιαγγειακών χωρών. Από τη στιγμή που τα καρκινικά κύτταρα εισέλθουν στο υπαραχνοειδή χώρο, μεταφέρονται μέσα στη γενική ροή του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) (δηλαδή, μεταφέρονται «διά αγωγής») γεγονός που οδηγεί στη διασπορά και στην εναπόθεση τους με πολυεστιακό τρόπο κατά μήκος όλου του κεντρικού νευρικού συστήματος, στη λεπτή μήνιγγα. Η διήθηση από τα καρκινικά κύτταρα είναι πιο έκδηλη στη βάση του κρανίου, στη ραχιαία επιφάνεια του νωτιαίου μυελού και ιδιαίτερα στην ιππούριδα. Η μαγνητική τομογραφία (MRI) με τη χρήση ενίσχυσης από γαδολίνιο είναι η τεχνική επιλογής για την αξιολόγηση των ασθενών στους οποίους υπάρχει υποψία λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων. Εξαιτίας του ότι οι λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις προσβάλουν το σύνολο του κεντρικού νευρικού συστήματος, η απεικόνιση που αφορά τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό απαιτείται στους ασθενείς στους οποίους υπάρχει η σκέψη για περαιτέρω χορήγηση θεραπείας. Ορισμένες μεταβολές, όπως η ενίσχυση των κρανιακών συζυγιών στην απεικόνιση αυτών ή η παρουσία ενδοσκληρίδιων εξωμυελικών ενισχυόμενων οζιδίων στη μαγνητική τομογραφία νωτιαίου μυελού (συνηθέστερα απαντώμενων στην ιππούριδα), μπορεί να θεωρούνται διαγνωστικές των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων, σε ασθενείς με καρκίνο. Εν τούτοις, η ενισχυόμενη με γαδολίνιο MRI έχει μια πιθανότητα άνω του 30% για την ύπαρξη ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων, έτσι ώστε μια φυσιολογική εξέταση δεν θα αποκλείσει τη διάγνωση των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων. Η χρησιμότερη εργαστηριακή εξέταση για τη διάγνωση των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων είναι η ανάλυση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Οι διαταραχές του ΕΝΥ, αν και μπορεί να υποδηλώνουν την παρουσία λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων, δεν θέτουν οριστικά τη διάγνωση. Διαγνωστική για τη λεπτομηνιγγική μεταστατική νόσο είναι η παρουσία κακοήθων καρκινικών κυττάρων εντός του ΕΝΥ. Ωστόσο, όπως συμβαίνει στις περισσότερες κυτταρολογικές αναλύσεις, συχνά δεν είναι δυνατή η συσχέτιση τους με συγκεκριμένο όγκο. Οι ασθενείς με θετική κυτταρολογική εξέταση του ΕΝΥ, σε ποσοστό έως και 45% θα είναι αρνητικοί ως προς την παρουσία κυττάρων, κατά την πρώτη εξέταση. Σε περιπτώσεις όπου δεν υπάρχουν εκδηλώσεις συστηματικού καρκίνου και η εξέταση του ΕΝΥ δεν διαφωτίζει ως προς τη διάγνωση, μπορεί να είναι διαγνωστική μια βιοψία μήνιγγας. Η διαγνωστική απόδοση αυτής της εξέτασης αυξάνεται εάν η βιοψία ληφθεί από θέση η οποία παρουσιάζει ενίσχυση με γαδολίνιο στα πλαίσια της μαγνητικής τομογραφίας.
Η διάμεση τιμή της επιβίωσης των μη θεραπευόμενων ασθενών με λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις είναι 4 έως 6 εβδομάδες και ο θάνατος συνήθως οφείλεται στην εξελισσόμενη νευρολογική δυσλειτουργία. Η θεραπεία σκοπεύει να βελτιώσει ή να σταθεροποιήσει τη νευρολογική κατάσταση, να διατηρήσει τη νευρολογική ποιότητα ζωής που σχετίζεται με τη νευρολογική λειτουργικότητα και να παρατείνει την επιβίωση. Τα μόνιμα νευρολογικά ελλείμματα σπανίως βελτιώνονται από μόνα τους με τη θεραπεία, αλλά η εξέλιξη της νευρολογικής επιδείνωσης μπορεί να ανασταλεί σε ορισμένους ασθενείς και η διάμεση τιμή της επιβίωσης μπορεί να αυξηθεί στους 4 έως 8 μήνες. Η θεραπεία απαιτεί το συνδυασμό χειρουργικής αντιμετώπισης, ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας, στις περισσότερες περιπτώσεις. Η χειρουργική αντιμετώπιση χρησιμοποιείται στα πλαίσια της θεραπείας των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων για τις ακόλουθες περιπτώσεις: (1) τοποθέτηση ενδοκοιλιακού καθετήρα του εγκεφάλου και υποδόριας δεξαμενής (Ommaya reservoir), (2) εγκεφαλοπεριτοναϊκή παροχέτευση σε ασθενείς με συμπτωματικό υδροκέφαλο και (3) σπάνια, την εκτομή μιας μεγάλης συμπτωματικής μάζας (για παράδειγμα, μετάσταση στο εγκεφαλικό παρέγχυμα). Παραμένει αμφιλεγόμενο το κατά πόσο η εκτομή παρεγκεφαλιδικών μεταστάσεων αυξάνει τον κίνδυνο διασποράς στο ΕΝΥ ή όψιμης εμφάνισης λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων. Εντός του υπαραχνοειδούς διαστήματος, μπορούν να εγχυθούν φάρμακα μέσω επανειλημμένων οσφυονωτιαίων παρακεντήσεων ή μέσω ενός συστήματος Ommaya. Το τελευταίο είναι η προτεινόμενη προσέγγιση, διότι είναι απλούστερη, πιο άνετη για τον ασθενή, οδηγεί σε πιο ομοιογενή κατανομή του φαρμάκου στο ΕΝΥ και οδηγεί επίσης σε συνεπέστερα επίπεδα αυτού εντός του ΕΝΥ. Οι λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις μπορούν να προκαλέσουν επικοινωνούντος τύπου υδροκέφαλο, ο οποίος οδηγεί σε συμπτώματα αύξησης της ενδοκράνιας πίεσης. Η ανακουφιστική θεραπεία στις θέσεις απόφραξης της ροής του ΕΝΥ, μέσω ακτινοθεραπείας, θα πρέπει να λογαριάζεται ώστε να αποφευχθεί η ανάγκη παροχέτευσης του ΕΝΥ. Εάν ο υδροκέφαλος επιμένει ή επηρεάζει σοβαρά την ποιότητα ζωής, θα πρέπει να τοποθετηθεί ως ανακουφιστικό μέτρο για την αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης μια εγκεφαλοπεριτοναϊκή παροχέτευση, η οποία συχνά θα οδηγήσει σε βελτίωση της ναυτίας, των εμέτων και της κεφαλαλγίας.
Η ακτινοθεραπεία χρησιμοποιείται στη θεραπεία των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων για τις εξής ενδείξεις: (1) ανακούφιση από τα συμπτώματα (για παράδειγμα, συνδρομή ιππούριδας), (2) μείωση της χωροκατακτητικής νόσου (για παράδειγμα, συνυπάρχουσες μεταστάσεις στο εγκεφαλικό παρέγχυμα) και (3) διόρθωση παθολογίας της ροής του ΕΝΥ. Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάζουν σημαντικά συμπτώματα χωρίς ακτινολογικές ενδείξεις χωροκατακτητικής νόσου και παρόλα αυτά, να ωφεληθούν από την ακτινοθεραπεία. Η ακτινοθεραπεία της χωροκατακτητικής νόσου ενδείκνυται, εφόσον η ενδοραχιαία χημειοθεραπεία περιορίζεται από την ικανότητα διάχυσης του φαρμάκου σε βάθος μόνο μέχρι 2 έως 3 χιλιοστά εντός των καρκινικών όγκων. Η ολική ακτινοβόληση του κεντρικού νευρικού συστήματος σπανίως ενδείκνυται για τη θεραπεία των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων εξαιτίας συμπαγών όγκων, λόγω της συνοδού συστηματικής τοξικότητας (σοβαρή μυελοκαταστολή και βλεννογονίτιδα, μεταξύ και άλλων επιπλοκών).
Η χημειοθεραπεία είναι η συνηθέστερη θεραπευτική οντότητα που χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της καρκινωματώδους μηνιγγίτιδας και μπορεί να χορηγηθεί συστηματικά ή ενδοραχιαία. Η ενδοραχιαία χημειοθεραπεία αποτελεί τη βάση της θεραπείας των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων, αν και παραμένει αβέβαιο κατά πόσο η ενδοραχιαία χημειοθεραπεία βελτιώνει την επιβίωση στους ασθενείς με λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις. Σε ασθενείς με λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις έχουν πραγματοποιηθεί τυχαιοποιημένες μελέτες, χωρίς να έχει διαπιστωθεί κάποια διαφορά ως προς την απάντηση, κατά τη σύγκριση της μεθοτρεξάτης ως μονοθεραπείας με το θειοτέπα και της πολυθεραπείας (με μεθοτρεξάτη, θειοτέπα και κυταραβίνη ή μεθοτρεξάτη και κυταραβίνη) με τη μεμονωμένη θεραπεία με μεθοτρεξάτη.
Στις επιπλοκές της ενδοραχιαίας χημειοθεραπείας περιλαμβάνονται αυτές που σχετίζονται με την τοποθέτηση της ενδοκοιλιακής δεξαμενής και αυτές που σχετίζονται με το είδος της χημειοθεραπείας που θα χορηγηθεί. Οι συνηθέστερες επιπλοκές από την τοποθέτηση της ενδοκοιλιακής δεξαμενής Ommaya είναι η μετατόπιση, η απόφραξη και η λοίμωξη.
 |
| Ommaya reservoir. |
Η λοίμωξη εντός του ΕΝΥ, που εμφανίζεται στο 8 έως 24% των ασθενών που θα υποβληθούν σε ενδοκοιλιακή εγκεφαλική χημειοθεραπεία, συνήθως εκδηλώνεται με κεφαλαλγία, μεταβολές στη νευρολογική κατάσταση, πυρετό και πλειοκυττάρωση στο ΕΝΥ. Ο μικροοργανισμός που απομονώνεται συνηθέστερα είναι ο Staphylococcus epidermidis. Η θεραπεία απαιτεί την ενδοφλέβια και ενδοκοιλιακή εγκεφαλική χορήγηση αντιβιοτικών. Ορισμένοι συγγραφείς υποστηρίζουν καθολικά την αφαίρεση της κοιλιακής δεξαμενής, ενώ άλλοι διαφυλάσσουν αυτή την προσέγγιση για όσους ασθενείς δεν εμφανίζουν ύφεση με την αντιβιοτική θεραπεία. Η χημική άσηπτη μηνιγγίτιδα εμφανίζεται σχεδόν στους μισούς ασθενείς που αντιμετωπίζονται με ενδοκοιλιακή εγκεφαλική χορήγηση χημειοθεραπευτικών και εκδηλώνεται με πυρετό, κεφαλαλγία, ναυτία, εμέτους, μηνιγγισμό και φωτοφοβία. Η πλειοψηφία των ασθενών με αυτού του είδους τη φλεγμονώδη αντίδραση μπορούν να αντιμετωπιστούν ως εξωτερικοί ασθενείς, με αντιπυρετικά, αντιεμετικά και κορτικοστεροειδή από το στόμα. Σπανίως, εμφανίζεται νευροτοξικότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε συμπτωματική υποξεία λευκοεγκεφαλοπάθεια ή μυελοπάθεια. Επιπρόσθετα, σε ασθενείς με λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις και παρατεινόμενη επιβίωση, ο συνδυασμός ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας συχνά οδηγεί σε εμφάνιση όψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας, εμφανούς στις νευροαπεικονιστικές εξετάσεις, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις είναι ασυμπτωματική.
Η λογική βάση για τη χορήγηση ενδοραχιαίας χημειοθεραπείας έχει να κάνει με το δεδομένο ότι τα περισσότερα χημειοθεραπευτικά φάρμακα που χορηγούνται συστηματικά έχουν φτωχή διεισδυτικότητα εντός του ΕΝΥ και δεν φτάνουν σε θεραπευτικά επίπεδα. Εξαιρέσεις στο παραπάνω θα μπορούσε να είναι η συστηματική μεθοτρεξάτη υψηλής δόσης, η κυταραβίνη και το θειοτέπα, με το σύνολο των τελευταίων φαρμάκων να φτάνουν σε κυτταροτοξικά επίπεδα εντός του ΕΝΥ. Ωστόσο, η συστηματική χορήγησή τους περιορίζεται από τη συστηματική τοξικότητα και από τη δυσκολία ενσωμάτωσης αυτών των σχημάτων σε αλλά προγράμματα χημειοθεραπείας που θα χρησιμοποιηθούν ενδεχομένως για την αντιμετώπιση της συστηματικής νόσου. Ορισμένοι παραθέτουν το επιχείρημα ότι η ενδοραχιαία χημειοθεραπεία δεν προσθέτει κάτι ως προς τη βελτίωση της έκβασης κατά τη θεραπεία των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων, διότι η συστηματική θεραπεία μπορεί να καταφέρει να φτάσει στις υπαραχνοειδείς εναποθέσεις μέσω του ίδιου αγγειακού δικτύου των τελευταίων. Σε μια αναδρομική σύγκριση των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με συστηματική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία στις προσβεβλημένες περιοχές σε συνδυασμό με ελάχιστη ενδοραχιαία χημειοθεραπεία ή μόνο με ελάχιστη ενδοραχιαία χημειοθεραπεία, οι Bokstein και συνεργάτες δεν διαπίστωσαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ως προς τα ποσοστά απάντησης, τη διάμεση τιμή της επιβίωσης ή το ποσοστό ασθενών με μακροχρόνια επιβίωση, μεταξύ των δύο ομάδων.
Οι Glantz και συνεργάτες αντιμετώπισαν ασθενείς με ενδοφλέβια μεθοτρεξάτη υψηλής δόσης και πραγματοποίησαν σύγκριση της έκβασης τους με μια ομάδα αναφοράς ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με ενδοραχιαία μεθοτρεξάτη και διαπίστωσαν ότι τα ποσοστά απάντησης και επιβίωσης ήταν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό καλύτερα στην ομάδα που αντιμετωπίστηκε με την ενδοφλέβια θεραπεία. Επιπρόσθετα, μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε γυναίκες με σχετιζόμενες με καρκίνο του μαστού λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις, έδειξε την απουσία οφέλους ως προς την επιβίωση κατά τη σύγκριση της θεραπείας που περιλάμβανε ενδοραχιαία χημειοθεραπεία με τη θεραπεία χωρίς αυτή. Παρά το αβέβαιο όφελος της ενδοραχιαίας χημειοθεραπείας η περιοχική χημειοθεραπεία παραμένει η προτιμούμενη θεραπευτική οδός για τις λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις, επί του παρόντος. Αρκετά νέα φάρμακα (όπως η μαφοσφαμίδη, η διαζικουόνη, η τοποτεκάνη, η γεμσιταβίνη, η ιντερφερόνη-α και η τεμοζολομίδη) έχουν μελετηθεί, αλλά δεν έχουν βελτιώσει ξεκάθαρα τα ποσοστά απάντησης ή επιβίωσης σε ασθενείς με λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις. Η ανοσοθεραπεία, που χρησιμοποιεί ιντερλευκίνη-2 και ιντερφερόνη-α, τα ραδιοσημασμένα με 131Ι μονοκλονικά αντισώματα και η γονιδιακή θεραπεία αποτελούν άλλες μορφές θεραπείας που έχουν διερευνηθεί στα πλαίσια κλινικών δοκιμών. Τα πιο πρόσφατα και ελπιδοφόρα είναι τα πρώιμα αποτελέσματα από τη χρήση των εκλεκτικών ενδοραχιαίων μονοκλονικών αντισωμάτων, όπως η ριτουξιμάμπη και η τραστουζουμάμπη, για τις λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις του λεμφώματος και αρνητικού ως προς ΗΕR2 καρκίνου του μαστού.
Η υποστηρικτική περίθαλψη θα πρέπει να παρέχεται σε κάθε ασθενή, ανεξάρτητα από το εάν αυτός θα λάβει θεραπεία η οποία στοχεύει στις λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις. Οι θεραπείες αυτές περιλαμβάνουν τα αντιεπιληπτικά για τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων, που εμφανίζονται στο 10 έως 15% των ασθενών με λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις, την επαρκή αναλγησία με οπιοειδή φάρμακα ανάλογα με τις ανάγκες, καθώς και τα αντικαταθλιπτικά και τα αγχολυτικά εάν είναι αναγκαίο. Τα κορτικοστεροειδή διαθέτουν περιορισμένη χρησιμότητα στα νευρολογικά συμπτώματα που σχετίζονται με τις λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις, αλλά μπορεί να είναι χρήσιμα στην αντιμετώπιση του αγγειογενούς οιδήματος που συσχετίζεται με ενδοπαρεγχυματικές ή επισκληρίδιες μεταστάσεις ή για τη συμπτωματική θεραπεία της ναυτίας και των εμέτων, σε συνδυασμό με τα λοιπά συμβατικά αντιεμετικά που χορηγούνται στη χημική μηνιγγίτιδα που σχετίζεται με τη θεραπεία. Η μειωμένη συγκέντρωση και η υπνηλία, που είναι απότοκες της ακτινοθεραπείας, μπορούν να αντιμετωπιστούν με ψυχοδιεγερτικά.
Τέλος, σε ασθενείς με λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις, η απάντηση στη θεραπεία κρίνεται κυρίως με βάση την κυτταρολογική εξέταση του ΕΝΥ ή την κυτταρομετρία ροής. Πολλοί ωστόσο θα αντέτειναν το επιχείρημα ότι η απάντηση στη θεραπεία που στοχεύει στις λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις θα πρέπει να αξιολογείται με βάση την κλινική έκβαση, παρά την ανάλυση του ΕΝΥ. Σε γενικές γραμμές, μόνο τα σχετιζόμενα με άλγος νευρολογικά συμπτώματα βελτιώνονται με τη θεραπεία. Νευρολογικά σημεία όπως η σύγχυση, τα ελλείμματα των κρανιακών συζυγιών, η αταξία και η τμηματική μυϊκή αδυναμία ελάχιστα βελτιώνονται ή σταθεροποιούνται μέσω μιας επιτυχούς θεραπείας.
